Известно, что весной 1664 г. Симеон окончательно перебирается в Москву. Начало его московской жизни сразу было отмечено ответственным правительственным поручением, исполняя которое, он организует в Заиконоспасском монастыре латинскую школу для служащих Приказа тайных дел. Через неполных четыре года выпускники школы направляются вместе с главой Посольского приказа боярином А. Л. Ординым-Нащокиным (1605—1680) с дипломатической миссией в Курляндию. Благожелательное отношение царя Алексея Михайловича к ученому белорусу, покровительство, оказанное ему влиятельным советником государя по церковным делам — ученым греком Паисием Лигаридом, другими церковными иерархами, все это способствовало тому, что Симеон получил возможность являться во дворец по всем торжественным случаям со своими стихотворными поздравлениями. Так, в 1665 г. у Алексея Михайловича родился сын царевич Симеон. По этому случаю тезоименитый новорожденному поэт поднес царю «Благоприветствование», написанное в столь изысканной форме (здесь были фигурные стихи — в виде креста и восьмиконечной звезды, стихи, «симфонические» или «серпантинные», криптограммы и прочее), что не могло не поразить и привыкших к барочным курьезам читателей.
Положение поэта еще более упрочилось с 1667 г. — после того, как он был официально назначен воспитателем и учителем царских детей. Впрочем, росту авторитета Симеона среди высоких представителей московской администрации способствовало еще одно обстоятельство — его активная борьба со старообрядцами и деятельное участие в Большом московском соборе (1666—1667), осудившем патриарха Никона, самовольно оставившего в 1658 г. патриарший престол. На соборе Симеон выступал в статусе секретаря-переводчика митрополита Газского Паисия Лигарида и двух вселенских патриархов — александрийского и антиохийского, а после, выполняя соборное постановление, написал обличающий раскольников трактат «Жезл правления» (М., 1667). Как лицо духовное, сообразно полученному образованию и традиции, Симеон считал для себя престижным делом сочинение различных проповедей. Значительная их часть была включена им в сборники «Обед душевный» (1675; издан после смерти автора в «Верхней типографии» в Москве в 1681 г.) и «Вечеря душевная» (1676; издана там же в 1683 г.). Язык Симеона-проповедника отличали особая манерная витиеватость, плотная насыщенность развернутыми метафорами, притчами и «прикладами», используемыми в полном соответствии с рекомендациями, которые давались в трактатах типа книги «Ключ разумения, албо Способ зложення казаня» (Киев, 1659) Иоанникия Галятовского или «Наставления в риторике» (Вильна, 1654) Казимира Кояловича. Однако, как и раньше, главной заботой Симеона, в период его жизни в Москве, была учебно-просветительская деятельность. Именно поэтому, когда в конце 1678—начале 1679 гг. ему представилась долгожданная возможность открыть во дворце (в «Верху») независимую от патриаршей цензуры Верхнюю типографию, первым подготовленным к печати трудом стал его «Букварь языка словенска». С этой же целью затем было издано и поэтическое переложение псалмов — «Псалтирь рифмотворная» (с присовокуплением стихотворного «Месяцеслова»). Считая стихотворную форму наиболее удобной для запоминания и усвоения самых различных знаний, Симеон широко использовал в просветительских целях именно ее. Сборник его стихотворений «Вертоград многоцветный» — подлинная энциклопедия XVII века, содержащая сведения по античной мифологии, истории, натурфилософии, космологии, по теологии и христианской символике. Вирши Симеона, по меткому наблюдению И. П. Еремина, «производят впечатление своеобразного музея, на витринах которого расставлены в определенном порядке («художественне и по благочинию») самые разнообразные вещи, часто редкие и очень древние...
...Тут выставлено для обозрения все основное, что успел Симеон, библиофил и начетчик, любитель разных «раритетов» и «куриезов», собрать в течение своей жизни у себя в памяти...»[3].
Другой крупный сборник — «Рифмологион, или Стихослов» датирован писателем, как и «Вертоград», 1678 годом, хотя фактически оба сборника продолжали пополняться новыми стихами и в последующие годы. Но, в отличие от «Вертограда», «Рифмологион» вобрал в себя преимущественно панегирические произведения, писавшиеся «на случай», и образцы драматической поэзии. Имеются в виду пьесы «Комедия притчи о блудном сыне» и «О Навходоносоре-царе...», созданные Симеоном для придворного театра царя Алексея Михайловича. Театр действовал с 1672 г. в Кремле, а потом — в подмосковном царском селе Преображенском.