Начав службу при царском дворе в качестве переводчика, писатель не оставлял этого занятия до последних своих дней. Им были переведены с польского и латыни на церковнославянский язык или художественно обработаны многие интересные литературные сочинения, в числе которых: «Сказание о Магомете Викентия Белловаценса», «Тестамент, или Завет Василия царя Греческого к сыну его Лву Философу», сказания «О иконе Божия матери Владимирская», «Вертоград душевный», «Поучения Григория Двоеслова», «Книга Петра Альфонса, ... писавшего противу иудеом», «История о Варлааме и Иоасафе» и др. Кроме того, Симеон принял участие в заключительном этапе работы по полному переводу Библии, составил богословский трактат «Венец веры кафолическия...», посвятив его царевне Софье.
Современники искренне удивлялись его огромной работоспособности. Ученик Симеона, Сильвестр Медведев, отмечал: «К тому присно прилежал Симеон чтению и писанию. На всякий же день име залог писати в полъдесть по полу тетради, а писание его бе зело мелко и уписисто. И пребывая на Москве 16 лет, написа своею рукою разных книг по исчислению прологов с десять, или и вящше, о них же аз... тщуся, да соберутся все в книги и миру да явятся»[4]. Естественно, что Симеон Полоцкий пользовался большим успехом у всех тех, кто выступал за распространение в России книжной учености, кто проявлял интерес к западной культуре. Вместе с тем не зря он постоянно ощущал себя в русской столице «странним пришельцем». Его непривычная здесь «латинская» образованность вызывала раздражение и неприятие не только у многочисленных «ревнителей старинного благочестия», но также у влиятельных московских «грекофилов» в лице Епифания Славинецкого (ум. в 1675 г.), его ученика Евфимия Чудовского, патриарха Иоакима, других сторонников «греческого учения». После смерти Симеона они открыто обвинят его в «латинстве», «прикровенном еретичестве», попытаются опорочить его сочинения. Но сделать это в полной мере окажется уже не под силу ни патриарху, ни автору «Остена» — трактата, в котором в адрес Симеона высказано особенно много обличительных слов[5].
Симеон Полоцкий скончался скоропостижно, на 51-м году жизни, 25 августа 1680 г. Свою большую библиотеку писатель завещал распределить в основном между четырьмя монастырями, к которым он имел непосредственное отношение,— Московским Заиконоспасским, Полоцким Богоявленским, Киевскими — Печерским и Братским. Часть крупных денежных сбережений отписывалась им в другие украинские и белорусские обители, оставшаяся же часть предназначалась родным и близким: родным братьям Иоанну и Луке, племяннику Михаилу Сильвестровичу и «матери его Ирине Афонасовне», отцу духовному Ипполиту, «возлюбленному ученику» Сильвестру Агафониковичу (Медведеву) и прочим.
Тепло относившийся к Симеону царь Федор Алексеевич, сменивший в 1676 г. на престоле своего отца Алексея Михайловича, повелел Сильвестру Медведеву составить достойную эпитафию, каковую «указал на двух каменных таблицах вырезать, позлатить и устроить над гробом иеромонаха Симеона своею государскою казною, из Приказа каменных дел»[6].
Эпитафия в окончательном варианте открывалась словами: