Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Тем не менее доказательства адаптации ВИЧ-1 к человеку все же начали появляться. В плодотворном исследовании почти 3000 пациентов, разбитых на когорты, на всех континентах, международная группа ученых занялась темой адаптации ВИЧ-1 к ограничениям HLA класса I (Kawashima et al., 2009). Я уже говорил о важности аллелей HLA класса I как ключевых игроков в иммунологическом подавлении ВИЧ-1 и главных двигателей отбора вариантов, способных избегать иммунного ответа. Есть определенный смысл в том, что одно из главных сражений в гонке вооружений между вирусом и хозяином разыгрывается на поле распознавания вирусных антигенов адаптивной иммунной системой. Из всех наиболее благоприятных аллелей HLA класса I для интенсивного изучения был выбран аллель HLA-B*51 из HLA-B; у индивидов, носителей этой аллели HLA, как правило, выбирают определенный вариант вирусного белка, способствующего избеганию иммунного ответа, а именно, I135X (в котором изолейцин заменен другой аминокислотой). Эта конкретная мутация обнаруживается исключительно в контексте аллели HLA-B*51 и не склонна к реверсии в организмах хозяев с иным гаплотипом HLA. Одна из когорт оказалась наиболее информативной; аллель HLA-B*51 с наибольшей частотой встречается у этнических японцев, у которых она присутствует у каждого пятого пациента. Более чем у половины этих больных был обнаружен вирус с мутацией избегания иммунного ответа; анализ всех когорт подтвердил статистически значимую корреляцию между встречаемостью HLA-B*51 и данной мутацией избегания. На уровне популяции адаптивная мутация возникала у больных с аллелью HLA-B*51. Ученые сравнили частоту обнаружения адаптивной мутации у негативных по HLA-B*51 японских гемофиликов, которые были инфицированы в 1983 году (до того, как начали осуществлять контроль препаратов крови на ВИЧ); только в 21 % случаев была обнаружена данная мутация вируса. Сравнительно недавно, между 1997 и 2000 годами, более 70 % HLA-B*51-негативных пациентов были заражены вирусом с данной мутацией. В начале эпидемии было полезно иметь аллель HLA-B*51, так как в этом случае болезнь прогрессировала медленнее. Сегодня эта аллель не имеет защитных свойств, потому что теперь преобладающий вирусный генотип обладает адаптивной мутацией.

Помня об этих наблюдениях и зная, что многие направляемые HLA мутации избегания иммунного ответа снижают приспособленность вирусов к хозяину, ученые решили разобраться, действительно ли такой тип адаптации вируса может привести к снижению вирулентности. Пэйн и его коллеги (2014) выбрали для исследования эпидемию в Южно-Африканской Республике и Ботсване, двух тяжело пораженных странах, в которых эпидемия ВИЧ-1 началась в разное время. Ученые рассудили, что если происходила адаптация вируса, то она будет наиболее очевидной именно в популяциях с такой высокой заболеваемостью. Результаты оказались поразительными; они показали, что ВИЧ-1 эволюционирует удивительно быстро в ответ на давление иммунной системы, производимое HLA класса I. Обнаружение известных мутаций избегания иммунного ответа при ВИЧ-инфекции на фоне двух эпидемий подтвердило, что вирус адаптировался: частота встречаемости адаптивных вариантов с мутациями избегания была значительно выше в Ботсване, где эпидемия свирепствовала дольше, чем в ЮАР. Хотя несколько наиболее благоприятных HLA-B-аллелей сохраняли защитные свойства в ЮАР, где обладание ими коррелировало со сниженной вирусной нагрузкой, они уже не обладали защитными свойствами в Ботсване. Тем не менее в этом мрачном результате есть и одно светлое пятно: системная оценка репликативной приспособленности вирусов, циркулирующих в настоящее время в популяциях Ботсваны и ЮАР, подтвердила, что направляемая HLA класса I эволюция эпидемического вируса сочетается со сниженной вирулентностью. Несмотря на то что пациенты из Ботсваны были часто инфицированы вирусами, обладавшими мутациями избегания иммунного ответа, определяемого аллелями HLA класса I, это явление компенсировалось снижением вирулентности циркулирующего вируса. Передача вирусов, среди которых преобладали варианты с мутациями избегания, сопровождалась циркуляцией вирусных штаммов с пониженной вирулентностью. Это сопровождалось более медленным прогрессированием болезни и меньшим поражением CD4-клеток.