Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Представляется, что хотя эти эволюционные изменения, происходящие в организме хозяина, на самом деле влияют на патогенез заболевания, их raison d’être может быть больше из-за того, что вирус может, чем из-за того, что вирус должен. Избегание иммунного ответа является главным условием поддержания инфекции в организме хозяина и должно быть важным фактором способности вируса успешно передаваться новым хозяевам. Однако эволюция измененного клеточного тропизма характерна для поздних стадий болезни и дает мало преимуществ в плане успешной передачи генетической линии. Для этого могут быть две причины. Первая, масштаб передачи вируса наибольший на ранних стадиях заболевания, когда инфицированный хозяин еще клинически здоров и осуществляет половые контакты, необходимые для передачи. Вторая, но, вероятно, более важная: вирусы, преобладающие на поздних стадиях заболевания, передаются редко. Действительно, вирус, переходящий к реципиенту по ходу половой передачи, ближе к вирусам-предшественникам, циркулирующим на ранней стадии заболевания, чем к вирусам, циркулирующим в крови длительное время (Redd et al., 2012). Барьер возникает во время передачи ВИЧ-1, и единственный вирус (или весьма ограниченное число вирусов) становится родоначальником новой вирусной популяции, которая распространяется в организме нового хозяина. При ВИЧ-инфекции этот вирус всегда проявляет R5-тропизм и инфицирует CD4+-Т-клетки, которые всегда инфицируются в начале заболевания. Эти вирусы никогда не проявляют X4-тропизм или M-тропизм (вирусы с тропизмом к макрофагам, часто выделяемые из крови ВИЧ-1-инфицированных больных). Эти продукты эволюции никогда не бывают носителями передачи и, скорее всего, являются побочными продуктами системы, которая вынуждена развиваться, чтобы избегать иммунного ответа хозяина.

Следует рассмотреть этот феномен более подробно, так как в нем кроется парадокс эволюции ВИЧ. Скорость эволюции ВИЧ-1 в организме каждого больного чрезвычайно высока; согласно оценкам, вирус претерпевает одну адаптивную мутацию каждые 3,3 месяца (Williamson, 2003; Rambaut et al., 2004). Несмотря на это, темп эпидемиологической эволюции вируса значительно ниже (Rambaut et al., 2004; Lemey, Rambaut, Pybus, 2006). Здесь мы видим некий разрыв; вирусные эволюционные часы в организме хозяина идут быстрее, чем эволюционные часы, управляющие эволюцией вируса при передаче от хозяина к хозяину. Возникает впечатление, что при каждой передаче вируса новому хозяину эволюционные часы переводят назад. Скорость диверсификации нуклеотидных последовательностей при любом способе их измерения и оценки, будь то несинонимические или синонимические замены нуклеотидов, выше в организме каждого хозяина и не может быть уравнена с более медленной скоростью эволюции, проявляющейся во время эпидемии. Внутри хозяина эволюция характеризуется признаками положительного отбора, определяемого отбором под давлением избегания иммунного ответа. Эволюция между хозяевами, с другой стороны, является относительно нейтральной и характеризуется совместной циркуляцией множества вариантов вирусов в течение достаточно длительных периодов времени (Rambaut et al., 2004). В отличие от эволюции внутри хозяев мутации не удерживаются в популяции под действием метлы отбора. Распределение мутаций направляется случайными воздействиями географических и временных факторов. Поэтому представляется, что не обязательно первоначальным геномом при первичной инфекции становится геном наиболее компетентного в плане репликации и эволюционно приспособленного вирусного квазивида. Приспособленность к репликации не обязательно эквивалентна приспособленности к передаче. Для разрешения этого парадокса было выдвинуто несколько гипотез (Lythgoe, Fraser, 2012). Одна из них основана на уникальности передачи R5-вирусов. Более медленный темп эволюции при передаче по сравнению с эволюцией внутри хозяев, возможно, объясняется медленным темпом эволюции вируса в организме хозяина на ранней стадии заболевания (благодаря низкому давлению отбора) в сочетании с высокой частотой передачи в этот период. В таком сценарии R5-тропные вирусы будут доминировать, и, следовательно, немногие другие генетические варианты получат возможность возникнуть и закрепиться в популяции. Представляется, однако, что это не так, и на самом деле все обстоит наоборот. Давление отбора на вирус является очень высоким уже на ранних стадиях инфекции (Bar et al., 2012). Более того, вирусы, которые передаются новым хозяевам даже на поздних стадиях заболевания, в большей степени представлены генотипами, которые преобладали на ранних стадиях инфекции, а не генотипами, возникшими на поздних стадиях. Наиболее правдоподобную гипотезу можно, таким образом, назвать: «сохранить и снова использовать» (Lythgoe, Fraser, 2012; Vrancken et al., 2014).