Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Тропность вируса к активированным CD4+T-клеткам и корецептору, который вирусом используется, определяется последовательностью внутри гена env вируса. По мере того как хроническая инфекция прогрессирует, оболочка вируса постоянно находится под сильным положительным давлением иммунной системы. В ответ на это давление возникают все новые и новые генотипы, способные избегать иммунного ответа. На самом деле, естественный отбор действует также и на уровне иммунной системы хозяина: селективно активируются B- и T-клетки, специфичные в отношении вируса и инфицированных вирусом клеток. Вирусная антигенная идентичность является тем фактором давления естественного отбора, которое обеспечивает распознающим иммунным клеткам преимущество в размножении. Иммунная система модулируется таким образом, чтобы использовать естественный отбор на клеточном уровне. На патогенность вирусной инфекции влияют также и другие виды давления отбора. Ученые могут культивировать вирус из плазмы крови инфицированного больного в различных типах клеток. Некоторые вирусы растут на клетках различных типов лимфоцитов или клетках миелоидного ростка, на которых присутствует один из двух вирусных корецепторов. Таким способом тропизм вируса (R5- или X4-тропизм) может быть описан для различных типов клеток на разных стадиях инфекции. В начальной стадии преобладает R5-тропный вирус, который инфицирует первично активированные CD4+Т-клетки, но позже возникают фенотипы инфицирующего вируса с иным тропизмом (Arrildt, Joseph, Swantrom, 2012; Gorry, Ancuta, 2011). Эти фенотипы могут в значительной степени влиять на патогенез и развитие заболевания. Почти у 50 % больных с далеко зашедшим заболеванием в качестве доминантного фенотипа возникают вирусы с измененным X4-тропизмом. На этой стадии инфекции заболевание и связанное с ним разрушение иммунной системы прогрессируют быстрее, вирус теперь инфицирует нетронутые X4-положительные T-клетки и часто обладает более разрушительным цитопатическим фенотипом. Остается неясным, играет ли в ускоренном разрушении иммунитета решающую роль X4-тропность вируса сама по себе, или это ускорение является вторичным эволюционным феноменом. Варианты вируса, обладающие способностью занимать эту новую нишу (X4-положительные Т-клетки), возможно, более успешны на этой стадии заболевания. Стоит особо отметить, что эволюция вирусов с измененными корецепторами не является обязательным условием прогрессирования заболевания и перехода в развернутый СПИД; у некоторых больных СПИДом отсутствуют X4-тропные вирусы. Действительно, в то время как самый преобладающий вирус В из группы М, вызывающий эпидемию, часто пользуется изменением селективности корецепторов, вирусы подтипа С редко переключают корецептор, если вообще переключают. Точные генетические изменения в оболочке, которые позволяют переключать корецепторы, стали предметом интенсивных исследований. Несмотря на то что такое переключение обычно ассоциируется с изменениями в V3 вариабельной петле белка, представляется, что необходимы и другие замены не определенных пока аминокислот. Было постулировано, что «генетическое расстояние» между R5- и X4-тропизмом env больше у подтипа С, чем у подтипа В (Cotzer et al., 2011). Возможно, постепенное накопление мутаций, приводящих к успешному изменению тропизма, недоступно для белков подтипа С из-за невозможности образования жизнеспособных промежуточных мутантов.