Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Имеет определенный смысл, что ВИЧ-1 использует тот же набор эволюционных инструментов для избегания иммунного ответа хозяина, что и вирус гриппа. Кодирующие последовательности иммунодоминантных, гипервариабельных участков env демонстрируют предпочтение к летучему использованию кодонов в сравнении с другими участками белка; чаще всего подвергаются несинонимическим мутациям кодоны мелких гидрофобных аминокислотных остатков (Stephens, Waelbroeck, 1999). Геном ВИЧ-1 не сегментирован, и поэтому перетасовка генов этим вирусом не используется, но нередко наблюдаются рекомбинации между вирусными геномами разных квазивидов, реплицирующихся в клетках-хозяевах при ВИЧ-1 (Zhuang et al., 2002). Это разительный контраст по сравнению с вирусами гриппа, у которых рекомбинация происходит крайне редко (если вообще происходит), вероятно, потому что способ репликации их геномов дает меньше возможности для генетического обмена такого типа. Рекомбинантные линии подтипов ВИЧ-1 очень часто встречаются при пандемии, и они могут играть значимую роль в патогенезе заболевания у каждого конкретного пациента. Представляется, что рекомбинация, в частности когда у больных наблюдают очень высокую виремию, может быть важным источником генетической новизны, повышающей устойчивость вируса (Levy et al., 2004; Wei et al., 2003). Есть и дополнительная стратегия ВИЧ-1, которая не была (возможно, пока) зарегистрирована у других вирусов: ранние исследования, в которых изучали нейтрализацию вирусных антигенов и избегание иммунного ответа, показали, что вирус использует для избегания быстро образующийся «гликановый щит» (Wei et al., 2003). Сама по себе это отнюдь не уникальная стратегия иммунного избегания: патогены часто меняют паттерны гликозилирования своих поверхностных гликопротеинов для того, чтобы избежать ударов иммунной системы. Ученые из Лозанны (Швейцария) недавно опубликовали данные анализа, который позволил выявить мотивы повторяющихся нуклеотидных триплетов в гипервариабельных участках белка env (De Crignis et al., 2012). Эти повторы обладают способностью порождать генетическое разнообразие и изменять состав гликанового щита вируса. Таинственный тринуклеотид RNY, где R – пурин, Y – пиримидин, а N – произвольное основание, был обнаружен в вариабельных участках гена env, в большом количестве, исключающем случайность; были также обнаружены длинные отрезки, состоящие из повторов этого тринуклеотида, причем эти повторы укладываются в рамку считывания аминокислот. Швейцарская группа до этого обнаружила, что вариабельный участок 4 в вирусах, взятых у одного больного, часто накапливает варианты с вставками или делециями из трех или многих троек нуклеотидов. В этом исследовании такие вариации повторов RNY были обнаружены в четырех из пяти вариабельных участков гена env. Аминокислотами, кодируемыми измененными триплетными повторами, чаще всего оказываются аспарагин, аминокислотный остаток белков, которые чаще всего являются объектом N-гликозилирования. Представляется вероятным, что эти особенности в последовательностях обеспечивают работу механизма, посредством которого вирус меняет гликановый щит оболочки, создавая барьер между белковыми эпитопами и антителами хозяина. То, что естественный отбор может поддерживать существование этих таинственных нуклеотидных повторов в гене env, объясняет предпочтительность и перспективность гипервариабельных последовательностей, подверженных ошибкам при репликации. Что же касается отбора волатильных кодонов, можно сказать, что отбор гипермутабельных последовательностей должен зависеть от истории уравновешивающего отбора в этих сайтах белка. «Прямые» и «обратные» мутации посредством дупликации или делеции являются самыми вероятными полезными мутационными событиями в этих последовательностях. Так же как дупликация при частом ее протекании обеспечивает адаптивное преимущество под давлением селективного иммунологического отбора, так и сочетание дупликации с делецией тоже происходит часто в том же месте и является полезным при изменении давления отбора. Эти делеции или мутационные события обычно меняют рисунок аспарагин-гликановых модификаций, которые часто оказываются полезными для иммунного избегания. Итак, здесь мы имеем дело не с причинностью и не с эволюционной предусмотрительностью; этот механизм вариаций в нуклеотидных последовательностях возникает вследствие общепризнанного процесса естественного отбора (который, конечно, действует на имеющиеся фенотипы и в данный момент времени).