Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Многие исследования, особенно проведенные под руководством доктора Эрика Хантера в Университете Эмори в Джорджии, имели цель открыть наиболее значимые факторы, управляющие интенсивностью первоначальной виремии, которая возникает при инфицировании нового хозяина. Интенсивность первоначальной виремии может быть показателем вирулентности инфекции и является прогностически важной в определении скорости прогрессирования заболевания на его ранней стадии (вспомним, что ранние стадии инфекций могут играть решающую роль в разрушении иммунной системы хозяина), а также уровня передачи. Эта работа включает в себя детальное изучение когорт пар, участвовавших в передаче вируса, где необходимо выделение вируса из организма донора и из организма реципиента и известны HLA-гаплотипы обоих хозяев. Приспособленность (способность к репликации) соответствующих штаммов вируса можно определить в лаборатории, наряду с анализом мутаций избегания иммунного ответа, происшедших в организме донора. Эти параметры можно сравнить с вирусной нагрузкой донора и инфицированного им партнера. При этом возникают несколько тем (Prince et al., 2012): существует значимая конкордантность между вирусной нагрузкой донора и реципиента независимо от их HLA-гаплотипов. Это согласуется с важным влиянием природной вирулентности вируса. Более того, первоначальный подтип инфицирующего вируса с множеством мутаций избегания иммунного ответа часто обладает сниженной способностью к репликации и реплицируется на низком уровне на ранней стадии инфекции. Наконец, уровень ранней репликации вируса производит устойчивый эффект на прогрессирование заболевания в долгосрочной перспективе. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что вирусы, накопившие множество мутаций избегания иммунного ответа, обладают сниженной вирулентностью в организме нового хозяина, а на исход заболевания сильное влияние оказывает ранняя стадия инфекции. Статус HLA-I донора определяет, какие варианты избегания CTL выбраны вирусным геномом. Определенные благоприятные HLA-аллели сочетаются с более медленным прогрессированием заболевания, так как они отбирают варианты с пониженной вирулентностью. Следовательно, особый интерес представляет выяснение исходов после передачи таких вирусов индивидам с несовпадающими HLA-I-гаплотипами (Chopera et al., 2008). В этом фокусном исследовании индивиды, инфицированные от больных с благоприятными типами HLA-I-аллелей (а следовательно, с ослаблением мутаций избегания ответа), лучше справлялись с заболеванием. Более того, как и ожидалось, мутации избегания, сочетающиеся со снижением приспособленности вируса, претерпевали реверсию в ходе эволюции внутри организма хозяина. Тем не менее эти больные сохраняли преимущество, так как были инфицированы вирусами с ослабленной вирулентностью, и заболевание у них протекало медленнее, несмотря на отсутствие благоприятного HLA-гаплотипа. Таким образом, исход игры с ВИЧ-1 определяется уже в первом периоде матча.

Близорукая эволюция

Эволюция – это процесс, который сам по себе не имеет цели. Сущность, которая может поддерживать собственную репликацию и создает варианты, конкурирующие с родительским генотипом, становится объектом законов естественного отбора и, в принципе, может развиваться. Варианты ВИЧ-1, которые составляют квазивид в организме хронически инфицированного больного, вступают в борьбу друг с другом, и исход этого соревнования зависит просто от того, способны ли вирусы поддерживать в данный момент свою репликацию в организме хозяина. Относительная приспособленность каждого генотипа под превалирующим давлением естественного отбора определяется его репликативной способностью в сравнении с аналогичными способностями других вирусов популяции. ВИЧ-1 реплицируется так быстро и существует в виде стольких разнообразных генотипов, потому что в организме хронически инфицированного хозяина он может исследовать практически неисчерпаемое число генетических возможностей. Несмотря на существование в форме квазивида при хронической инфекции, каждая новая инфекция у другого хозяина осуществляется, как правило, одним вирусом – отцом-основателем инфекции (Keele et al., 2008). Этот первый вирус, попав в организм хозяина, проникает в CD4+T-клетки и реплицируется в них. Все это происходит в месте инфицирования. Примечательно, что этот вирус всегда проявляет R5-тропизм, а для проникновения в клетку использует CCR5-рецепторный белок как корецептор.