Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

До того как медицинской науке удалось создать арсенал направленных против ретровируса лекарств, диагноз ВИЧ-инфекции означал смертный приговор для ее жертвы. У некоторых больных прогрессирование от носительства до развернутой картины СПИДа протекало быстрее, чем у других, и только немногим счастливчикам удавалось долгое время держать инфекцию в узде (Yue et al., 2015). Есть убедительные доказательства того, что на исход инфекции влияют генетические особенности не только вируса, но и инфицированного человека, а также человека, передавшего вирус, – донора вируса (Alizon et al., 2010). Другими словами, не все инфицирующие нас вирусы устроены одинаково, и сами мы не равны в нашей способности противостоять инфекции. Главный конфликт между вирусом и его хозяином происходит на уровне клеточной антивирусной защиты и адаптивного иммунного ответа. При инфицировании вирусом гриппа битва между нашим адаптивным иммунным ответом и вирусом проявляется на уровне популяции возникновением новых эпидемических штаммов. Штаммы вируса гриппа, способные избегать иммунного ответа на свои антигены, получают селективные преимущества в своей способности инфицировать новых хозяев и порождать новые эпидемии. ВИЧ-1, напротив, столкнувшись с энергичным иммунным ответом, вызывает хроническую инфекцию, поддерживая одновременно высокий уровень репликации своего генома. Результирующее давление отбора на популяцию реплицирующихся вирусов требует, чтобы эволюция самого вируса в клетках хозяина играла ключевую роль в естественной истории инфекции у каждого отдельно взятого индивида. Эволюция антигенного состава вируса внутри хозяина, в ходе которой вирус всегда поворачивается к иммунитету измененным антигенным лицом, является главным способом ухода ВИЧ-1 от иммунного ответа. Эти мутанты имеют селективное преимущество, потому что мутации меняют иммуногенные эпитопы, малые фрагменты вирусных белков, которые распознаются и атакуются иммунной системой в попытке подавить вирусную инфекцию. Вирусы с изменчивыми эпитопами возникают часто, что позволяет им избегать воздействия специфических, уже существующих антител, хелперных Т-клеток или цитотоксических Т-лимфоцитов, этих бойцов адаптивного иммунитета. Белок вирусной оболочки ВИЧ-1, env, является истинным Протеем. Это не единственный вирусный белок, чья эволюция защищает вирус от иммунного ответа хозяина, но, определенно, он находится на передовой этого сражения. Этот белок служит главной мишенью нейтрализующих антител, а также мишенью клеточно-опосредованного иммунитета. В лонгитудинальном исследовании ВИЧ-инфицированных больных скорость прогрессирования болезни (измеряемая по уменьшению числа CD4-клеток) сравнивали с числом адаптивных мутаций белка env (Williamson, 2003). Стало ясно, что число CD4-клеток у больных с большей частотой мутаций избегания иммунного ответа в гене env снижается медленнее. Способность этих больных поддерживать высокий уровень антител, а значит, оказывать мощное селективное иммунологическое давление на вирус замедляла прогрессирование болезни.

Остов белка env составлен из консервативных участков и четырех гипервариабельных участков, один из которых, V3, является доминирующим антигенным эпитопом. Как мы уже видели, функционально значимые части env – части механизма проникновения в клетку – консервативны и по большей части инвариантны, но они скрыты от недремлющего ока иммунной системы. С другой стороны, вариабельные участки подставлены под удар иммунной системы и находятся под сильным положительным давлением отбора. Это подтверждается большой величиной отношения несинонимических и синонимических мутаций. Мутации эпитопов, являющихся мишенью иммунного ответа, быстро фиксируются в вирусной популяции метлой отбора, которая быстро заменяет последовательности-мишени последовательностями, не распознаваемыми иммунной системой хозяина. Было подсчитано, что одна новая адаптивная мутация фиксируется в белке env ВИЧ каждый 3,3 месяца (Williamson, 2003; Bar et al., 2012). Многие исследовательские группы внесли свой вклад в понимание механизмов избегания белком env иммунного ответа у больных в разные промежутки времени после инфицирования. Наблюдают последовательные изменения вируса, за которыми следуют изменения в иммунном ответе: за избеганием следует цикл подавления инфекции.