Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Иммунодепрессивные свойства ретровирусных белков env связаны с определенными пептидными последовательностями, с иммуносупрессивным доменом, расположенным в трансмембранной субъединице ретровирусных белков env. Их существование было впервые обнаружено в 1985 году, когда ученые принялись выяснять причину иммунодепрессивного действия ВИЧ-1. Было обнаружено, что субдомен из двадцати аминокислотных остатков, сохранившийся в белках env ретровирусов приматов и мышей, связан каким-то образом с подавлением пролиферации лимфоцитов (Ciancolo et al., 1985). Группа французских ученых под руководством Тьерри Эйдмана выполнила плодотворное исследование, в ходе которого ретровирусный белок env был искусственно экспрессирован на поверхности клеток привитой мышам аллогенной опухоли. Аллогенные трансплантированные клетки иммунологически чужды мыши, которой их пересадили. В нормальных условиях, когда аллогенную ткань пересаживают животным с сохранившейся иммунокомпетентностью, развивается реакция трансплантат против хозяина и иммунная система мыши отторгает трансплантат. Это тот же ответ, который должен быть подавлен у больных после операции трансплантации органов с неидентичным типом ткани. Если клетки пересаженной опухоли экспрессировали на своей поверхности ретровирусный белок, то происходило подавление иммунной реакции и отторжения не было (Mangeney, Heidmann, 1998). Обнаружение и идентификация белкового мотива, опосредующего иммунодепрессивные свойства env, дали ключ к разгадке его функции при ретровирусной инфекции. Группе Эйдмана удалось создать мутантные ретровирусы, у которых был выключен домен иммунодепрессивного продукта гена env. Несмотря на то что мутантный вирус инфицировал выращенные в культуре клетки с той же эффективностью, что и вирусы дикого типа, заражать им животных оказалось невозможно. Он мог успешно инфицировать мышей с подавленным рентгеновским излучением иммунитетом, но не мог инфицировать нормальных мышей (Schlecht-Louf et al., 2010). Для нормальной вирулентности ретровирусу нужна иммунодепрессивная функция оболочечного белка, которая действует как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет хозяина.

К началу девяностых годов ученые начали расшифровку геномов ЭРЭ, которые сохранили открытые рамки считывания генов, несмотря на то что были частью человеческого генома на протяжении более тридцати миллионов лет. В 1993 году группа ученых под руководством доктора Робина Вейсса из Института противораковых исследований Честербитти сумела приоткрыть завесу. Они описали предпочтительную экспрессию эндогенного ретровируса ЭРЭ-3 на клетках синцитиотрофобласта плаценты. Были получены первые данные о том, что белки env из ЭРЭ могут играть роль в формировании плацентарного иммунопротективного барьера, состоящего из слоя слившихся клеток синцитиотрофобласта (Boyd et al., 1993). Как выяснилось, ЭРЭ-3 не может играть выдающейся роли в образовании человеческой плаценты; у одного человека из ста существует полиморфизм, делающий этот элемент нефункциональным. Тем не менее интерес был подогрет, и очень скоро ученые начали рассматривать гены env из других человеческих ЭРЭ в качестве возможных кандидатов. Были найдены env-белки из двух разных семейств ЭРЭ, HERV-W и HERV-FRD, названные, соответственно, синцитином-1 и синцитином-2. Они чрезвычайно консервативны у родственных видов, что говорит о высоком давлении очищающего естественного отбора. Оба белка экспрессируются в плаценте и связывают клеточные рецепторы, которые тоже там экспрессируются. Но мало этого, если эти белки экспрессировались в культуре клеток, они (белки) заставляли клетки сливаться с образованием крупных многоядерных синцитиальных клеток, что типично для образования синцитиотрофобласта. Эти синцитины являются ретровирусными белками, которые используются приматами для стимуляции образования плаценты.