Враждующее семейство пришло к согласию только в 1381 г. Андроник был восстановлен в своих правах на престол как наследник Иоанна V и получил в личную собственность город Селимбрию (Силиври) во Фракии. Мануил завоевал Фессалоники в 1382 г., а также достиг определенных успехов, захватив несколько македонских городов и направив усилия вверенного ему города против нарастающего османского давления. В 1386 г. общины Афона заключили договор с османами, по которому монашество сумело сохранить большую часть своего имущества. Накануне неминуемого захвата Фессалоник в 1387 г. Мануил бежал на Лесбос. После взятия города перед османами открылся путь для дальнейших завоеваний: Болгария стала вассальным государством в 1388 г., а в 1389 г., после тяжелейших потерь с обеих сторон в битве на Косовом поле, эта участь постигла и Сербию.
Тем временем в Мистре на престол вступил Матвей, брат умершего в 1380 г. Михаила Кантакузина. Между Палеологами и Кантакузинами началась борьба за наследство. Победу одержали Палеологи. Они установили свои порядки на Пелопоннесе, возведя на трон Феодора I Палеолога, одного из сыновей Иоанна V, который руководил государством вплоть до своей смерти в 1407 г. В годы его правления продолжалось успешное завоевание полуострова и возвращение земель Морейского деспотата.
Андроник IV умер в 1385 г., а вслед за ним в 1391 г. скончался и его отец Иоанн V. Мануила II Палеолога короновали в большой спешке, опасаясь нового османского правителя Баязида I Молниеносного (1389–1402). Султан хотя и признал смену императора, однако существенно повысил дань и потребовал учредить в городе турецкий квартал с собственным судьей. Тем временем османские завоевания под предводительством Баязида продолжались. В начале 1390-х гг. он захватил Фессалию, Болгария была аннексирована как османская провинция. Турецкие войска стали совершать набеги на Морею. Казалось, теперь Константинополь можно было смело брать, и в 1394 г. султан начал его долгую осаду. Чтобы укрепить свои позиции, он возвел впечатляющую крепость Анадолухисар на азиатском берегу Босфора.
Столица Византии не была готова к долгой осаде. Осознав это, европейские державы обеспокоились всерьез: завоевание Константинополя неизбежно создало бы как политическую, так и экономическую угрозу для Европы – ее торговые интересы оказались бы ущемлены в Леванте, хотя Венеция и Генуя в конце 1380-х гг. уже заключили торговые соглашения с османами. Неудивительно, что антиосманский крестовый поход инициировали правители Венгрии и Валахии – именно те государства, земли которых подверглись бы нападению турок в первую очередь после потери Византии, Болгарии и Сербии. На призыв откликнулись представители бургундской знати во главе с Жаном Неверским (по прозвищу Бесстрашный) и маршалом Жаном II ле Менгром (по прозвищу Бусико), рыцари-госпитальеры, обосновавшиеся на Родосе с 1309 г., а также Венеция.
В 1396 г. внушительная армия крестоносцев столкнулась с войсками Баязида под Никополем на Дунае и потерпела сокрушительное поражение. Венгерский король Сигизмунд I Люксембург бежал в Константинополь, а основная масса бургундцев попала в плен; позднее за них был заплачен огромный выкуп. Большая часть армии крестоносцев была уничтожена. После своего триумфа Баязид продолжил осаду Константинополя. Из столь отчаянного положения Мануил II видел только один выход – заручиться поддержкой Запада. Повторяя опыт своего отца, он собрался лично ехать по дворам Европы, чтобы просить помощи против Османской империи. На время своего отсутствия он поручил город своему племяннику Иоанну VII Палеологу и его соратнику Жану Бусико. Мануил перевез семью в Модон на Пелопоннесе, находившийся под властью венецианцев, а сам отправился на корабле в Венецию в 1400 г., предварительно отправив посольство в Москву в надежде заручиться поддержкой великого князя Московского Василия I Дмитриевича. Мануил провел в путешествиях по Западу более двух лет, посетив Венецию, Падую, Милан, Париж и Лондон. Величественный и несколько экзотичный облик восточного императора и его свиты вызывал всеобщее расположение, западные правители даже обещали помощь, но дальше слов дело не пошло. Показательно, что в своих сношениях с западными правителями Мануил полагался на высокопоставленных рыцарей-госпитальеров, прекрасно понимавших серьезность ситуации благодаря своему пребыванию на Востоке.
Спасение империи неожиданно пришло с Востока, когда могущественный монгольский полководец Тимур (Тамерлан) вступился за туркменские княжества в Анатолии, которые почти покорились Баязиду. В 1402 г. он разгромил османов в битве при Анкаре. Сам султан был пленен, в результате чего Османское государство на десятилетие погрузилось в пучину анархии, пока его сыновья вели ожесточенную междоусобную борьбу за султанский престол, а местные военачальники в Анатолии поднимали восстания против османов.
На последнем издыхании