Бесконечные просьбы Византии о созыве вселенского собора с целью создания унии в Риме долгое время отклоняли. Папство не понимало, в чем смысл этого союза, за исключением возвращения греческой церкви в лоно римской. Теперь же, возможно из-за ослабления обеих сторон, просьба Византии была удовлетворена – собор должен был состояться в Ферраре в 1438 г. Делегацию Византии возглавили император Иоанн VIII и константинопольский патриарх Иосиф II. Многочисленные епископы и ученые византийцы (всего семьсот человек) также вошли в состав делегации. Разногласия между Римом и Константинополем стали очевидны сразу: они касались обычаев (Иосиф, например, отказался целовать ногу папы) и в первую очередь богословских вопросов, которые предполагалось обсудить и разрешить на соборе.
После очередной вспышки чумы участники собора в 1439 г. перебрались во Флоренцию. Бесконечные дебаты были изматывающими; материальная поддержка, которая требовалась для содержания византийской делегации, иссякла, к чему добавилась умственная усталость. В конце концов, пусть и под давлением, уния Флорентийская была заключена и подписана всеми участниками, за исключением одного византийского делегата. После возвращения делегации в Константинополь большинство ее участников отреклись от своих слов, поддавшись общему настроению противостояния унии, зачинщиком которого был брат императора Димитрий.
Надежды на крестовый поход оправдались, когда в 1433 г. папа Евгений IV Габриэле Кондульмер призвал жителей Запада выступить против турок. Объединенные силы состояли в основном из венгров, валахцев и войск нескольких независимых сербских князей, морскую поддержку оказали Венеция, Генуя и Бургундия. Несмотря на несколько побед в Трансильвании в самом начале похода, крестоносцы потерпели сокрушительное поражение в 1444 г. при Варне, на болгарском побережье Черного моря. Никакой выгоды от похода Византия не получила. Вскоре возобновились набеги османов на оставшиеся владения Византии: во время похода на Морею в 1446 г. Гексамилион был разрушен, а 60 000 жителей были взяты в плен и обращены в рабство. На следующий год Иоанн VIII умер, а трон занял его брат Константин XI Палеолог Драгаш, преодолев сопротивление со стороны оставшихся братьев.
Константин стал последним византийским императором. Примечательно, что он был единственный, кого после 1204 г. не короновали в соборе Святой Софии в Константинополе, где собрались противники унии, вынудившие константинопольского патриарха Григория III Мамму, который горячо защищал необходимость церковного единения между Востоком и Западом, бежать в Рим. Братья Константина Димитрий и Фома остались править Мореей. Когда в 1451 г. Мурад II умер, его преемником стал сын, Мехмед II Завоеватель, который намеревался предпринять очередную попытку взять Константинополь. На европейском берегу Босфора была воздвигнута крепость Румелихисар прямо напротив крепости Анадолухисар, которую возвел его прадед, чтобы контролировать вход в пролив. Мощная артиллерия, в том числе тяжелые бомбарды, были размещены прямо напротив городских стен, неспособных выдержать удары пушечных ядер. Оборонительная система византийцев предусматривала специальную цепь, которая перегораживала бухту Золотой Рог, защищая подступы к Константинополю со стороны Босфора. Османы сумели в обход цепи протащить по суше мимо квартала Пера из Босфора через холмы к северному берегу Золотого Рога свои военные корабли и спустить их на воду. Несмотря на незначительное, пусть и долгожданное подкрепление с Запада, защитников Константинополя оказалось крайне мало. Обеспечить эффективную защиту массивных городских стен не удалось, хотя на помощь пришло все трудоспособное население города: помогали кто как мог, в том числе таскали булыжники, чтобы латать бреши в стенах. Во вторник 29 мая 1453 г. Константинополь был взят, а Византийская империя пала, просуществовав целое тысячелетие. Значение этого события отметили во всех уголках тогдашней ойкумены.
Бедное государство с богатыми гражданами