Блестящие военные и политические победы Юстиниана опустошили государственную казну, так глубоко и не привязав к греческому государству ни латинский Запад, несмотря на образование там в конце VI в. Итальянского экзархата со столицей в Равенне и Африканского экзархата со столицей в Карфагене, ни несторианскую, или монофизитскую, Сирию, ни коптский Египет, которые за религиозным провинциализмом вынашивали свою локальную автономию параллельно административной и догматической ортодоксальности центральной власти. Большая часть отвоеванной Италии была занята лангобардами, Далмация почти целиком — сербами и хорватами, вестготы к 624 г. вновь захватили испанские владения империи. Однако решающее вторжение пришло с востока. Ослабленные одновременными атаками персов, которых, впрочем, удалось разгромить, аваров и склавин, которых удалось сдержать, византийцы пали под внезапной атакой арабов, которые с 625 по 637 гг. заняли Месопотамию, Персию, Сирию, Палестину, затем Армению. Александрия была взята в 641 г., а в 650 г. Египет и Киренаика были окончательно потеряны для империи. В первый раз византийскому флоту удалось сокрушить арабский флот, который грабил Кипр, Родос, Крит, Сицилию и многие другие острова и даже в течение нескольких лет осаждал Константинополь. Арабы покинули Малую Азию (мир 678 г.), но к концу VII в. они достигли Карфагена и несколькими годами позже — Гибралтарского пролива (Сеута), а также заняли Кипр.
В Малой Азии арабские вторжения участились в IX в. и привели к взятию Амория во Фригии (878 г.), постоянными стали военные действия на византийско-арабской границе, которая тогда почти совпадала с горами Тавра и рекой Арсан. Византийская империя потеряла южную часть своих территорий, включая Сицилию и Крит, и вместе с ней своих традиционных поставщиков пшеницы — Египет, восточную часть Атласа, Сицилию. Кроме того, империя обнаружила, что она отрезана от главных торговых маршрутов в Сирию и Египет, а следовательно, ей пришлось разделить с халифами торговлю с Левантом.
Одновременно с сокращением своих южных границ Византийская империя столкнулась в VII в. с вторжением славянского флота, дошедшего до берегов Адриатического моря и побережья Эгейского моря. Авары, которые обеспечивали военными ресурсами склавин, после грабежа византийских территорий вернулись на Дунай, тогда как их союзники водворились в стране повсюду: Фракия была опустошена вплоть до Константинополя, Фессалоника осаждена, Центральная Греция и Пелопоннес захвачены, Салона в Далмации разрушена, эта же судьба постигла Сингидунум (Белград), Виминаций (Костолац), Наисс (Ниш), Сердику (София). Греческое население отступило к побережью. Такой важный и выгодный демографический вклад увеличил количество сельской рабочей силы, причем можно предположить, что для некоторых регионов это изменение пропорции было определяющим. Несколько военных экспедиций позволили усмирить самых беспокойных, и в течение двух веков все славяне, осевшие на территории империи, казались, быть может за редким исключением, эллинизированными. Пользуясь упадком могущества аваров, связанным с их поражением у стен Фессалоники и особенно у Константинополя (626 г.), западные славяне, венеды, возглавляемые князем Само, выкроили в ущерб своим старым хозяевам первое славянское государство в Моравии и Богемии. Сербы и хорваты, пришедшие с той стороны Карпат, обосновались на северо-востоке Балканского полуострова, получив на это разрешение Византии, чью верховную власть они признали. Наконец, тюркские племена булгар появились в дельте Дуная, нанесли тяжелое поражение византийской армии, которая пришла преградить им путь, и обосновались между рекой и горной цепью Балкан, в регионе, уже занятом различными славянскими племенами. Все эти племена булгары покорили, сами мало-помалу славянизируясь, и после заключения выгодного соглашения, предложенного Византией, основали Первое Болгарское царство. Крещение хана Бориса (864–865 гг.) позволило ему войти в мир византийской культуры.
Окруженная также арабами и славянами, империя столкнулась с внутренним социальным и религиозным потрясением, которое, безусловно, хотя и было ограниченно, стало источником временного ослабления и послужило поводом для новых раздоров: речь идет о споре об иконах, или иконоборчестве. Достигнув прочного положения в социальном и экономическом плане, север Итальянского экзархата и византийское герцогство Рима отдалились от империи, тут же попав в руки лангобардов (751 г.), а затем сформировали по инициативе и под покровительством короля франков Пипина ядро церковного государства. Северная и Центральная Италии, находившиеся под политической властью папы римского, под предлогом иконопочитания покинули Византийскую империю. Коронация Карла Великого (800 г.) оформила претензии на независимость, выраженные уже передачей Пипином в дар папе Стефану II итальянских территорий Византийской империи.