К осени 1805 года кратковременная мирная передышка, начавшаяся весной 1802 года после длительной череды непрерывных войн, закончилась. Против Франции выступила 3-я коалиция европейских держав. И вновь запели военные трубы, возвещая новый поход. Вот тут-то и пробил час Массены. Он вновь понадобился Наполеону. Неожиданно для себя маршал Массена получает назначение на должность командующего Итальянской армией (август 1805 года). Эта армия по плану Наполеона должна была решать вспомогательную задачу в войне — сковать находившуюся в Северной Италии австрийскую армию. Главный же удар император планировал нанести с рубежа реки Рейн через Южную Германию на Вену. Австрийские войска в Италии располагали более чем 3,5-кратным превосходством в силах перед армией Массены (40 тыс. человек). Их возглавлял лучший австрийский полководец эрцгерцог Карл. Другой военачальник на месте Массены ни о чем бы ином и не думал, кроме обороны. Но не таков был старый вояка. Несмотря на огромное превосходство противника в силах, он сам переходит в наступление. Правда, наступление это успехом не увенчалось. В 3-дневном сражении при Кальдиеро (29—31 октября 1805 года) Массена потерпел поражение. Однако поставленная перед ним Наполеоном задача была успешно выполнена. Проиграв в тактическом плане, он выиграл в стратегическом. Сковав своими активными действиями лучшую австрийскую армию, он создал Наполеону благоприятные условия для разгрома противника на Дунае. В то время, когда австрийская армия была окружена Наполеоном в районе Ульма, эрцгерцог Карл ничем не мог ей помочь. На первый взгляд, казалось бы, авантюрные действия Массены в Италии имели глубокий стратегический смысл. Они во многом способствовали успеху главных сил наполеоновской армии на основном, венском, направлении. После сокрушительного поражения австрийцев под Ульмом эрцгерцог Карл вынужден был начать отступление из Италии. Преследуя отступающего противника, Массена овладел всей Северной Италией, занял Венецию, затем Каринтию и Штирию. В декабре 1805 года, уже после Аустерлицкого сражения, он соединился с Великой армией Наполеона. 11 декабря 1805 года император назначил его командиром 8-го корпуса Великой армии. После окончания войны с Австрией Наполеон поручил Массене возглавить вновь сформированную Неаполитанскую армию (9 января 1806 года), перед которой была поставлена задача разгромить королевство неаполитанских Бурбонов. Уже 13 февраля 1806 года предводимые Массеной войска заняли Неаполь, а затем оккупировали и все Неаполитанское королевство (кроме Сицилии). После этого последовала длительная осада крепости Гаэта (февраль — июль 1806 года), которой Массене удалось овладеть лишь 19 июля. Причина столь длительного сопротивления этой приморской крепости заключалась не только в упорстве противника, но прежде всего в недостатке сил, первоначально выделенных Массеной для овладения ею, а также мощной огневой поддержке с моря, которую оказывал осажденной крепости английский флот.
В августе 1806 года Массена предпринял экспедицию в Калабрию, в ходе которой разгромил повстанческие отряды легендарного Фра-Дьяволо, поднявшего народ на борьбу с иностранными захватчиками. В завоеванном Массеной Неаполе Наполеон посадил королем своего старшего брата Жозефа Бонапарта. Массена же остался командовать французскими войсками в Италии и… принялся за старое, стремясь всеми способами приумножить свое состояние.