Уже в начале 1793 года ему доверяют командование бригадой, которая почти бессменно находилась в авангарде Северной армии. Во главе ее Макдональд отличился в целом ряде боев и сражений, за что в августе 1793 года получил чин бригадного, а в ноябре 1794 года — дивизионного генерала. Командовал дивизией в Северной, а затем в Самбро-Мааской армиях. В 1798 году переведен в Итальянскую армию. Командуя войсками в Риме и Папской области, вел борьбу с неаполитанскими войсками, а также с местными повстанцами, применяя против них нередко крайне жесткие меры.
В начале начале 1799 года назначен командующим французской Неаполитанской армией, которая летом того же года была переброшена на север Италии против русско-австрийских войск А. В. Суворова. 1 (12) июня был ранен в бою под Моденой, а 6—8 (17—19) июня 1799 года его армия была наголову разгромлена войскам Суворова во встречном сражении на реке Треббия. За это поражение Макдональд был снят с должности и отозван в Париж. Участвовал в государственном перевороте 18 брюмера 1799 года, за что получил в награду от Наполеона Бонапарта почетную саблю и должность заместителя командующего вновь формируемой Резервной армии, предназначавшейся для вторжения в Северную Италию через Альпы. Участвовал в Итальянской кампании 1800 года Наполеона. С августа 1800-го командующий армией в Швейцарии, которую очистил от австрийцев. Особенно прославился зимним переходом через Альпы. В 18011803 годах — посол в Дании.
По возвращении во Францию награжден орденом Почетного легиона (1803) и командорским крестом ордена Почетного легиона (1804). Но активность, с которой Макдональд защищал на суде обвиненного в государственной измене своего старого боевого соратника генерала Ж. Моро, навлекла на него гнев Наполеона. Это послужило причиной того, что при первом производстве 18 генералов в маршалы Франции (1804) Макдональд оказался обойденным. Обиженный этим, он подал в отставку и удалился в свои поместья. В начале 1807 года Макдональд поступает на службу к неаполитанскому королю Жозефу Бонапарту (старший брат Наполеона) и оказывает ему помощь в формировании армии нового королевства.
Накануне войны 1809 года с Австрией Наполеон предложил Макдональду вернуться во французскую армию. После согласия Макдональда он был назначен командиром корпуса в Итальянской армии, которой командовал пасынок Наполеона вице-король Италии Евгений Богарне. Командуя правым крылом Итальянской армии во время кампании 1809 года в Северной Италии, Макдональд успешно руководил боевыми действиями подчиненных войск, участвовал во многих боях и сражениях, был ранен в одном из них (8 мая 1809 года).
Особо отличился в сражении при Ваграме (5—6 июля 1809 года), за что был произведен Наполеоном в маршалы Франции прямо на поле битвы, награжден Большим крестом ордена Почетного Легиона (высшая награда в наполеоновской Франции) и высшим итальянским орденом Железной короны, а вскоре пожалован и титулом герцога.
В 1810—1812 годах Макдональд командовал 7-м корпусом в Испании, где одержал ряд побед и овладел несколькими крепостями. Весной 1812 года отозван из Испании и назначен командиром 10-го корпуса Великой армии, большую часть которого составляли прусские войска. Во главе этого корпуса Макдональд участвовал в войне с Россией 1812 года. Прикрывая левый фланг и тыл французской армии, он с началом военных действий занял часть Прибалтики (до реки Западная Двина), но затем всю войну простоял под Ригой. Присоединился к остаткам главных сил Великой армии лишь во время их отступления из России, но при этом от него отделились все прусские войска под командованием генерала Г. Йорка, отказавшиеся дальше воевать на стороне Наполеона и заявившие со своем нейтралитете.
В кампании 1813 года Макдональд командовал 11-м корпусом, во главе которого сражался под Лютценом и Бауценом. После прекращения перемирия летом 1813 года Макдональд возглавил отдельную армию, перед которой была поставлена задача отвоевать Силезию. Выполнить эту задачу он не сумел, будучи разбит союзной Силезской армией генерала Г. Блюхера в сражении на реке Кацбах [14 (26) августа 1813 года].