Тем не менее Италия была усеяна людьми, которые молились о его падении. Венеция, хотя и сделала его почетным гражданином (gentiluomo di Venezia), не была рада снова видеть папское государство таким сильным и контролирующим большую часть Адриатического побережья. Флоренцию тревожила мысль о том, что Форли, расположенный всего в восьми милях от флорентийской территории, находится в руках неисчислимого и беспринципного молодого гения государственного и военного искусства. Пиза предложила ему свое правление (декабрь 1502 года); он вежливо отказался; но что, если он изменит свой курс — как на пути в Камерино? Подарки, которые посылала ему Изабелла, возможно, были слепой маскировкой обиды, которую она и Мантуя испытывали против его изнасилования Урбино. Колонна и Савелли, а также в меньшей степени Орсини были разорены его победами и лишь оттягивали время, чтобы создать против него коалицию. Его собственные «лучшие люди», блестяще руководившие его когортами, не были уверены, что в следующий раз он может напасть на их территории, на некоторые из которых претендовала и церковь. Джанпаоло Бальони боялся за свою власть в Перудже, Джованни Бентивольо — в Болонье; Паоло Орсини и Франческо Орсини, герцог Гравины, гадали, сколько времени пройдет, прежде чем Цезарь поступит с кланом Орсини так же, как с Колонной. Вителли, разгневанный тем, что ему пришлось отказаться от Ареццо, пригласил этих людей, а также Оливеротто из Фермо, Пандольфо Петруччи из Сиены и представителей Гвидобальдо на встречу в Ла Маджионе на Тразименском озере (сентябрь 1502 года). Там они договорились направить свои войска против Цезаря, захватить и свергнуть его с престола, положить конец его правлению в Романье и Марках и восстановить лишенных власти лордов. Это был грозный заговор, успех которого должен был поставить крест на самых смелых планах Александра и его сына.
Заговор начался с блестящих побед. При поддержке народа были организованы восстания в Урбино и Камерино; папские гарнизоны были изгнаны; Гвидобальдо вернулся в свой дворец (18 октября 1502 года); повсюду павшие владыки поднимали головы и планировали вернуться к власти. Цезарь внезапно обнаружил, что его лейтенанты не хотят ему подчиняться, а его силы сократились до такой степени, что он не мог удержать свои завоевания. В этот кризисный момент кардинал Феррари умер; Александр поспешил присвоить 50 000 дукатов, оставшихся после него, и продать некоторые из кардинальских бенефиций; вырученные деньги он передал Цезарю, который быстро собрал новую армию в шесть тысяч человек. Тем временем Александр вел индивидуальные переговоры с заговорщиками, давал им честные обещания и вернул к повиновению стольких из них, что к концу октября все они заключили мир с Цезарем; это был удивительный дипломатический подвиг. Цезарь принял их извинения с молчаливым скептицизмом; он отметил, что, хотя Гвидобальдо снова бежал из Урбино, Орсини все еще удерживали крепости герцогства своими войсками.
В декабре лейтенанты Цезаря по его приказу осадили Сенигаллию на Адриатике. Город вскоре сдался, но правитель замка отказался сдавать его иначе как самому Цезарю. В Чезену к герцогу был послан гонец; он поспешил вниз по побережью, за ним следовали двадцать восемь сотен солдат, особо преданных ему. Прибыв в Сенигаллию, он с видимым радушием встретил четырех лидеров заговора — Вителлоццо Вителли, Паоло и Франческо Орсини, а также Оливеротто. Он пригласил их на совещание во дворец губернатора; когда они пришли, он приказал их арестовать, и в ту же ночь (31 декабря 1502 года) Вителли и Оливеротто были задушены. Двух Орсини держали в тюрьме до тех пор, пока Цезарь не смог поговорить с отцом; очевидно, взгляды Александра совпали с мнением сына, и 18 января обоих мужчин предали смерти.71
Цезарь гордился своим умным ударом в Сенигаллии; он считал, что Италия должна благодарить его за то, что он так аккуратно избавил ее от четырех человек, которые были не только феодальными узурпаторами церковных земель, но и реакционными угнетателями беспомощных подданных. Возможно, он чувствовал себя не в своей тарелке, поскольку оправдывался перед Макиавелли: «Уместно ловить тех, кто доказал, что уже давно стал мастером в искусстве ловить других».72 Макиавелли был полностью согласен с ним и считал Цезаря в это время самым храбрым и мудрым человеком в Италии. Паоло Джовио, историк и епископ, назвал четырехкратное уничтожение заговорщиков bellissimo inganno- «прекраснейшей уловкой».73 Изабелла д'Эсте, играя в безопасность, послала Цезарю поздравления и сотню масок, чтобы развлечь его «после усталости и борьбы этой славной экспедиции». Людовик XII приветствовал переворот как «подвиг, достойный великих дней Рима».74