Подчинение оппозиции новой власти было такой же насущной необходимостью для Андроника, как и рост рядов его приверженцев. Иоанн Комнин Ватац, великий доместик и правитель Филадельфии, уже был готов выступить против Андроника. Он активно побуждал своих сторонников в азиатских городах бороться с фракциями, которые поддерживали там Андроника. Началась гражданская война, победа в которой явно склонялась на сторону Андроника. Вскоре после укрепления своих позиций в Константинополе (вероятно, летом 1182 г.) Андроник послал войско в Филадельфию под командованием Андроника Лапарда. Этот полководец, недавно вернувшийся из ссылки, был участником заговора Марии Порфирородной. Его войско было достаточно велико, чтобы осадить город. Ватац был слишком стар и болен, чтобы энергично командовать своей армией, а его двое сыновей не смогли ничего поделать с Лапардом, поэтому Ватац приказал доставить себя на вершину холма, с которого он руководил сражением, и разгромил войска противника. Однако спустя несколько дней он умер, и жители Филадельфии, которые чувствовали свою изоляцию и, наверное, находились под влиянием проандрониковских элементов, отправили регенту прошение о прощении. Двое сыновей Ватаца были вынуждены бежать сначала к султану Коньи, а затем на Сицилию. Однако на пути к этому острову их корабль прибыл на Крит; там их узнал какой-то солдат-франк, и их бросили в тюрьму, а впоследствии ослепили по приказу Андроника. На тот момент Малая Азия была разгромлена.
Внутренняя оппозиция, а особенно устранение ее возможных будущих лидеров, также занимали мысли Андроника. Принцесса Мария Порфирородная проявила себя как человек, способный организовать заговор против бывшего правителя. У нее были последователи среди жителей Константинополя, которые соперничали со сторонниками Андроника. Вдобавок она была близкой родственницей императора, и у нее было больше прав на корону, чем у регента. Поэтому ее и ее мужа Ренье-Иоанна Монферратского всегда держали во дворце, хоть и обращались с ними уважительно и гуманно. Однако впоследствии они умерли: кесарь вскоре после своей супруги. По слухам, которым не полностью доверяет даже Никита Хониат, евнух Птеригионит давал им медленно действующий, подрывающий силы яд; с этой целью его и подкупил Андроник.
Другую опасность представляла императрица-мать Мария-Зена Антиохийская, которая могла однажды задумать освободить Алексея II от контроля со стороны Андроника. В присутствии знати он обвинил ее в заговоре против государства, настроил против нее население и получил согласие патриарха Феодосия на ее изгнание из дворца. Прежде чем осуществить это решение, Андроник поинтересовался мнением судей велума, которые входили в главный судебный орган империи. Трое судей (Деметрий Торник, Лев Монастериот и Константин Патренос), которые в то время находились в оппозиции к Андронику, спросили его, по распоряжению ли императора Марию-Зену удаляют из дворца, тем самым ставя под сомнение действия регента. Андроник пришел в ярость и вскричал: «Это люди, которые подстрекали протосеваста к жестоким поступкам! Схватить их!» Но прежде чем охрана сумела выполнить приказ, стоящая рядом толпа окружила трех судей и избила их до полусмерти. Марию-Зену немедленно выслали в монастырь Святого Диомеда.
До сих пор Андроника поддерживала большая часть придворной знати, ненавидевшей протосеваста; фактически его успех зависел от того, что на его сторону переметнулись Андроник Ангел и мегадука Андроник Контостефан. Очевидно, удаление из дворца императрицы-матери встревожило этих людей, так как в этот момент сформировался заговор. Его возглавили двое вышеупомянутых людей, их сыновья и логофет дрома (министр иностранных дел) Василий Каматир Дука; но к заговору примкнули и многие другие. Андроник быстро раскрыл заговорщиков и послал солдат схватить виновных магнатов. Среди схваченных оказались Контостефан, четверо его сыновей и Каматир; они были ослеплены. Многих посадили в тюрьму, и некоторые из них были позднее ослеплены, но Андронику Ангелу и шестерым его сыновьям удалось скрыться на корабле, нагруженном пустыми кувшинами, на котором они бежали в Сирию, где отец умер; его сыновья стали непримиримыми врагами Андроника Комнина.