7 января 1598 года скончался царь Феодор Иоаннович, в лице которого сошел в могилу последний Рюрикович. Престол Российского государства занял (17 февраля) Борис Феодорович Годунов. С двумя архимандритами казанских монастырей митрополит Ермоген участвовал на Московском Соборе, избравшем на царство Бориса Годунова; участвовал он и во всенародном молении под Новодевичьим монастырем, когда население Москвы во главе с духовенством упрашивало Бориса, укрывшегося за стенами обители у овдовевшей сестры-царицы, не колебаться, но принять избрание на престол. О деятельности митрополита Ермогена за время царствования Бориса Годунова сохранилось очень немного известий, преимущественно говорящих о храмоздательных трудах Казанского первосвятителя.
13 апреля 1605 года умер с тревожными думами за государство и за свою семью царь Борис Годунов, а 20 июня того же года в Москву торжественно въехал как законный государь первый Лжедмитрий.
При самозванце митрополит Казанский Ермоген вместе с другим высшим духовенством был назначен в преобразованную по образу польской рады или сената боярскую думу, занимая второе место после патриарха и третье после царя. Здесь он вскоре показал себя мужественным защитником Церкви Православной. Тайный католик Лжедмитрий решил жениться на польке-католичке Марине Мнишек; он просил благословения венчаться с ней без принятия ею предварительно Святого Крещения по православному обряду, просил, кроме того, допустить устройство в Москве католических костелов. Эти заявления самозванца стояли в совершенном противоречии со взглядом Русской Церкви того времени на латинян, как «злых еретиков», которых принимать в лоно Православия можно только после перекрещивания. В своей архиерейской присяге русские святители давали клятву не допускать браков православных с латинянами и армянами. Несмотря на это, патриарх Игнатий, ставленник Лжедмитрия, дал беспрекословное согласие самозванцу, сказав: «На твоей воли буди, государь». Прочие власти молчали из-за боязни опалы.
Тогда возвысил свой голос митрополит Казанский Ермоген. Поддерживаемый епископом Коломенским Иосифом и некоторыми протоиереями, он безбоязненно заявил самозванцу: «Непристойно христианскому царю жениться на некрещеной, вводить ее во Святую Церковь и строить римские костелы. Из прежних русских царей никто так не делал».
Самозванец возражал с гневом и угрозами, но митрополит Ермоген оставался непреклонен, заклиная Лжедмитрия оставить такие замыслы. За это, по одному известию, самозванец приказал не только сослать митрополита Ермогена в Казань, но «и сан святительский с него снять и в монастырь заточить».
Возможно, что в дальнейшем стойкого митрополита ожидали еще более сильные проявления опалы, вплоть до насильственной смерти, если бы Лжед-митрий продолжал занимать престол Российского государства. Но 17 мая 1606 года Лжедмитрий был убит и московским царем становится главный виновник его свержения — князь Василий Иоаннович Шуйский. Вскоре и ставленник Лжедмитрия патриарх Игнатий был лишен собором иерархов святительства и как простой чернец отослан в Чудов монастырь под начало за то, что допустил Марину Мнишек к Таинству Причащения и Таинству Брака, не крестив ее по православному, а только миропомазав. Престол Всероссийского Патриарха становится праздным. И царь Василий возводит на него митрополита Казанского Ермогена, как страдальца за Православную веру при самозванце-еретике. Но нет сомнения, что и выдающиеся личные качества митрополита Ермогена остановили на нем выбор царя.