В то же время нередко в Петербургской Академии наук оказывались и люди, не заботившиеся об интересах российской науки. Среди них советник академической канцелярии И. Шумахер, названный Ломоносовым «всех профессоров гонителем»; его преемник И. Тауберт, не желавший допускать в академическую среду русских ученых; один из авторов норманнской теории происхождения Русского государства историк Г. Байер, изучавший русскую историю, не владея русским языком.
Подготовленные академиками труды коллективно обсуждались на Конференции, заседания которой начались в сентябре 1725 года и проводились два раза в неделю. Из прочитанных докладов формировались «Комментарии» – ежегодник на латинском языке, выходивший позднее под названиями «Новые комментарии», «Акты», «Новые акты». Эти ежегодники быстро завоевали репутацию одного из авторитетных научных журналов Европы.
Деятельность Академии осуществлялась не без трудностей: на новые начинания не хватало денег, давали себя знать прихоти двора; недовольство ученых вызывали бюрократические порядки, насаждавшиеся академической канцелярией во главе с Шумахером. Но академическое сообщество настойчиво продолжало свои исследования. Важную роль в деятельности Академии играла созданная в 1727 году типография, которая стала на десятилетия единственным в стране издателем не только научной, но и всей литературы, за исключением церковной. К Академии перешло от Сената издание газеты «Санкт-Петербургские ведомости. В 1729 году появился первый научно-популярный журнал «Примечания на Ведомости» на немецком и русском языках. Издание «Атласа Российского» (1745) позволило выйти России на одно из первых мест среди европейских государств по картографированию своей территории. Наряду с журнальными статьями, академики издали в XVIII веке большую серию научных монографий. С 1733-го Академия ряд лет публиковала источники по русской истории. Академические переводчики, объединенные в Российское собрание под руководством В.К. Тредиаковского, создавали русскую научную терминологию и разрабатывали нормы русского литературного языка, его орфографию.
Период 1750-х – начала 1760-х годов в истории Академии наук принято называть «Ломоносовским». Великий ученый М.В. Ломоносов (1711–1765), обладая энциклопедическими познаниями, стал первым русским академиком (1745). Он внес большой вклад в развитие как естественных, так и гуманитарных наук. Его исследования обогатили многие отрасли знаний: он открыл закон сохранения энергии. Благодаря трудам М.В. Ломоносова и Г.В. Рихмана Академия стала одним из центров изучения атмосферного электричества. М.В. Ломоносов добился укрепления университета, создания первой химической лаборатории, где проводились анализы руд и других ископаемых. Под его руководством разрабатывалась технология получения цветных стекол – смальт для мозаики, велись исследования по физической химии.
Будучи не только великим ученым, но и выдающимся организатором русской науки, М.В. Ломоносов сыграл важную роль в подготовке отечественных ученых. Под его влиянием в Академии начался постепенный рост числа отечественных ученых. Академиками стали физик Г.В. Рихман, географ и этнограф С.П. Крашенинников и др. За период с 1760-х годов и до конца века появилась целая плеяда русских академиков, получивших образование в академическом университете или, за счет Академии, за границей – С.Я. Румовский, И.И. Лепехин, П.Б. Иноходцев и другие.
Петербургский университет к началу XIX века пришел в упадок, но академики читали курсы лекций для широкой публики. Эйлер и его ученики приумножили славу Академии как математического центра. Академия участвовала в реформе школьного образования 1780–1790-х годов и других государственных начинаниях. Объявлявшиеся Академией с 1749 года международные конкурсы трудов на заданные темы укрепили ее авторитет как организации, которая влияет на определение приоритетных путей развития науки. В стенах Академии все чаще стал звучать русский язык; одна из двух речей в так называемых «публичных собраниях» перед сотнями слушателей (это были популярные доклады по актуальнейшим проблемам русской науки) произносилась по-русски; были созданы русские научно-популярные журналы.
Научная деятельность в петровское время, прежде всего, развивалась под влиянием нужд практики. Особое развитие получили в эти годы минералогия и горная наука, тесно связанные с практикой. Небывалого размаха в петровский период достигли геологические разыскания. За 1700–1711 годы в Европейской России было открыто 121 рудное месторождение. Среди них много месторождений железа, меди, серебра, угля, серы, нефти и т.п.