Параллельно с получением Марией Медичи регентства был назначен и регентский совет, в руках которого были сосредоточены главные нити управления страной. Однако это не помешало королеве разорить государственную казну и изменить внешнюю политику, выстроенную Генрихом IV. Король вел политику в противовес Габсбургам, а Мария Медичи, напротив, стала искать с ними возможности соглашения. И она нашла способ, заключив французско-испанский союз 1612 года. В договоре одобрялось двойное испанско-французское бракосочетание: так, Елизавета Французская была выдана замуж за Филиппа IV, позже ставшего королем Испании, а Людовик XIII должен был сочетаться браком с инфантой Анной Австрийской.
Мария Медичи правила вместе со своими фаворитами, постоянно их меняя и тратя на них большие деньги из государственной казны. Главным фаворитом королевы, причем еще при жизни Генриха IV, был флорентиец Кончини, впоследствии маршал д’Анкр. Именно ему приписывалось отцовство родившегося в 1608 году младшего сына Марии Медичи Гастона.
К моменту смерти короля состояние Кончини было одним из крупнейших во всей Франции. Он очень любил пиры и праздники, и Мария не только покрывала его расходы, но и подарила несколько драгоценных камней из короны.
При этом королева и сама очень любила драгоценности и великолепно в них разбиралась. Больше всего ей нравились жемчуг и бриллианты. Современниками зафиксирован факт, что на крещение сына, будущего короля Людовика XIII, она надела великолепное платье, украшенное 3 тысячами алмазов и 30 тысячами жемчужин. Королева повергала в ужас всех обладателей мало-мальски ценных и красивых камней. Она брала измором владельца, пока тот не уступал желанную драгоценность королеве. Взятки «на булавки» она тоже с удовольствием принимала: ни одно назначение не обходилось без подношений.
Кончини смог выманить у Марии Медичи огромную сумму — 8 миллионов — из французской казны для покупки маркизата в Пикардии. Этот человек стал первым дворянином в королевских покоях, затем суперинтендантом королевского дома, после — губернатором Перрона, Руа и Мондидье и, наконец, маршалом Франции. Следует отметить, что Кончини никогда не был военным и даже не умел пользоваться шпагой.
В 1617 году Кончини отдал приказ построить от своего дома до Лувра деревянный мост, чтобы ему было легче добираться до дворца. Парижане называли это сооружение «мостом любви», подразумевая связь маршала с королевой. Кончини не только не пытался развенчать слухи о его отношениях с Марией Медичи, но и всячески их подпитывал. Такое положение вещей совершенно не устраивало молодого короля Людовика XIII, стремившегося прибрать к рукам власть и наконец освободиться от влияния матери и ее фаворита.
В конце концов король не выдержал, и 17 апреля 1617 года по его приказу Кончини был убит. Это стало концом правления Марии Медичи — она была полностью отстранена от управления страной и даже заключена в своих апартаментах, а позже сослана в Блуа. Герцог де Люинь, спланировавший убийство Кончини, стал советником и фаворитом короля.
Однако французские принцы крови — Конде, Сауссон и Буильон — подняли против короля мятеж, что заставило его пойти на примирение с матерью. В 1619 году к Марии Медичи по разрешению короля присоединился Ришелье.
Королева была довольно злопамятной женщиной и далеко не сразу пошла на примирение с сыном. В качестве знака примирения она потребовала от короля назначить Ришелье кардиналом, и 5 сентября 1622 года епископ Ришелье получил сан и вошел в королевский совет.
Марии разрешили вернуться в Париж в 1624 году. К этому времени она уже не могла обходиться без верного Ришелье и прислушивалась к нему во всем. А кардинал стремительно делал карьеру — в 1631 году он уже стал герцогом. Состояние Ришелье постоянно росло, власть усиливалась, и со временем он стал неудобен уже не только для Людовика XIII, но и для своей благодетельницы Марии Медичи. Вскоре королева резко изменила свое отношение к фавориту, став одним из самых яростных его врагов.
В 1631 году Марию Медичи по приказу Ришелье заключили под стражу, но ей удалось бежать в Брюссель. Королева раскаялась в покровительстве хитрому кардиналу, ведь она рассчитывала с его помощью вернуть власть, однако оказалась не у дел.
Несмотря на признаваемую историками несостоятельность Марии Медичи как политического деятеля, ее правление внесло большой вклад в культурное наследие Франции. Кроме известного Люксембургского дворца с именем этой женщины связано знаменитое творение Рубенса — цикл полотен «Жизнь Марии Медичи». Непреодолимое желание королевы увидеть свою биографию, написанную кистью знаменитого художника, привело к созданию цикла, и сегодня являющегося одной из ярчайших жемчужин коллекции живописи Лувра. А чего стоит проложенный в Париже по приказу Марии Медичи водопровод!