В парламенте Черчилль выступал за противодействие перевооружению Германии, против политики «умиротворения» Гитлера, которую проводил премьер-министр Невилл Чемберлен.
3 сентября 1939 года, в день вступления Англии во Вторую мировую войну, Черчилль был возвращен на пост первого лорда Адмиралтейства. Существует легенда, что на британских военных кораблях, узнав о назначении Черчилля, подняли сигнал: «Уинстон вернулся».
7 мая 1940 года в палате общин прошли слушания, посвящённые неудачам англо-французских войск в Норвегии. На следующий день состоялось голосование по вотуму недоверия правительству. Формально Чемберлен выиграл голосование, но с небольшим перевесом всего в 81 голос, поскольку против правительства голосовали многие консерваторы. Поэтому премьер подал в отставку, и 10 мая главой кабинета был назначен Черчилль. Он был настроен приложить все усилия для достижения победы, несмотря на то что через считаные дни после его назначения премьером французские и британские силы во Франции постигла катастрофа. Основные силы французской армии были окружены, а британский экспедиционный корпус отступил к Дюнкерку. В своей первой речи, произнесённой 13 мая в палате общин в качестве премьер-министра Черчилль заявил, обращаясь к нации: «Мне нечего предложить вам, кроме крови, тяжкого труда, слёз и пота». Черчилль учредил и занял пост министра обороны, сосредоточив в своих руках руководство военными действиями. 4 июня, когда определился крах Франции, а британские войска благополучно эвакуировались из Дюнкерка, он заявил в палате общин: «Мы не сдадимся и не проиграем. Мы пойдем до конца, мы будем биться во Франции, мы будем бороться на морях и океанах, мы будем сражаться с растущей уверенностью и растущей силой в воздухе, мы будем защищать наш Остров, какова бы ни была цена, мы будем драться на побережьях, мы будем драться в портах, на суше, мы будем драться в полях и на улицах, мы будем биться на холмах; мы никогда не сдадимся, и даже, если так случится, во что я ни на мгновение не верю, что этот Остров или большая его часть будет порабощена и будет умирать с голода, тогда наша Империя за морем, вооружённая и под охраной британского флота, будет продолжать сражение до тех пор, пока, в благословенное Богом время, Новый Мир, со всей его силой и мощью, не отправится на спасение и освобождение старого».
В начале июля началась битва за Британию – первое сражение, выигранное британской авиацией. Черчилль посещал места бомбардировок, выражал сочувствие пострадавшим. В ходе битвы за Британию он стал невероятно популярен.
22 июня 1941 года, после нападения Гитлера на СССР, Черчилль заявил: «Нацистский режим неотличим от худших черт коммунизма. Он лишён каких-либо принципов и основ, кроме ненавистного аппетита к расовому доминированию. Он изощрён во всех формах человеческой злобы, в эффективной жестокости и свирепой агрессии. За последние 25 лет никто не был более последовательным противником коммунизма, чем я. Я не возьму обратно ни одного слова, которое я сказал о нём. Но всё бледнеет перед развертывающимся сейчас зрелищем. Прошлое, с его преступлениями, безумствами и трагедиями, отступает. Я вижу русских солдат, стоящих на пороге своей родной земли, охраняющих поля, которые их отцы обрабатывали с незапамятных времен. Я вижу их охраняющими свои дома; их матери и жёны молятся – о да, – потому что в такое время все молятся о сохранении своих любимых, о возвращении кормильца, покровителя и защитника… У нас лишь одна-единственная неизменная цель. Мы полны решимости уничтожить Гитлера и все следы нацистского режима. Ничто не сможет отвратить нас от этого, ничто. Мы никогда не станем договариваться, мы никогда не вступим в переговоры с Гитлером или с кем-либо из его шайки. Мы будем сражаться с ним на суше, мы будем сражаться с ним на море, мы будем сражаться с ним в воздухе, пока с Божьей помощью не избавим землю от самой тени его и не освободим народы от его ига. Любой человек или государство, которые борются против нацизма, получат нашу помощь. Любой человек или государство, которые идут с Гитлером, – наши враги… Поэтому опасность, угрожающая России, – это опасность, грозящая нам и Соединенным Штатам, точно так же, как дело каждого русского, сражающегося за свой очаг и дом, – это дело свободных людей и свободных народов во всех уголках земного шара».
12 августа 1941 года на борту линкора «Принц Уэльский» Черчилль встретился с президентом США Франклином Рузвельтом. Они выработали Атлантическую хартию. Так была заложена основа антигитлеровской коалиции.