100 великих загадок современной медицины

Но у этих «троянских коней», проникающих сквозь стены любой неприступной крепости, какой может показаться клетка, есть и плохие качества. Они встраивают свои гены в ДНК клетки-хозяина ненадолго, а потому генетическую терапию надо регулярно повторять. (Разумеется, у этого недостатка есть и свой плюс: если при этой процедуре что-то пошло не так и гены аденовируса нарушили нормальную работу генома клетки-хозяина, то через какое-то время всё пройдет само собой – как проходят те же сезонные заболевания острыми респираторными инфекциями.) Другой их минус стал роковым для Джелсинджера: аденовирусы могут вызвать бурный иммунную реакцию организма.

После той американской трагедии для генетического трансфера стали использовать другие вирусы – ретровирусы. Их геном состоит не из ДНК, а из РНК и прочно встраивается в ДНК клетки-хозяина. Если генетическая терапия, проведенная с помощью ретровирусов, увенчалась успехом, то пациента удастся полностью излечить от его наследственного заболевания.

Однако лечить пациентов с помощью ретровирусов – все равно что вносить исправления в этот текст с закрытыми глазами. Всё будет вписано – и нужные слова, и недостающие цифры, но всё будет вписано куда угодно, в любую часть страницы. Вот так же и ретровирусы: они встраивают «лечебные» гены в какую угодно часть ДНК клетки-хозяина. Это может нарушить работу ее важнейших генов. Например, клетка начнет безостановочно размножаться, что приведет к развитию ракового заболевания. Первыми в этом убедились, как уже сказано, французские врачи.

Тогда во многих лабораториях начали придумывать другие способы доставки «лечебных» генов к цели.

Например, в 2003 году исследователям из Калифорнийского университета впервые удалось ввести в головной мозг обезьян нужные гены с помощью синтетических липосом – своего рода микроскопических капсул. Однако доставить иногда означает «положить куда угодно, но не на место». Запасные гены не были встроены в ДНК клеток мозга, а потому лечение пришлось повторять из недели в неделю или из месяца в месяц.

В 2006 году ученые из Национального института здоровья в Бетесде сумели переправить гены внутрь клетки, вообще не пользуясь «попутным транспортом». Для этого в лабораторных опытах они принуждали клетку с помощью электрических импульсов впустить новые гены или же РНК, блокирующую дефектный ген. В частности, таким способом они ввели четыре генетических фрагмента в иммунные клетки пациентов, больных раком кожи. Эти фрагменты содержали специфические поверхностные структуры раковых клеток, приучая клетки-убийцы иммунной системы распознавать смертоносные клетки и затем уничтожать их.

В том же 2006 году исследователи из Пенсильванского университета впервые использовали для генетического трансфера лентивирусы – род ретровирусов, к которым принадлежит и вирус ВИЧ-инфекции. Они вводили в геном лентивируса генетический фрагмент, который, будучи доставлен в клетку-мишень, подавлял активность важнейших генов вируса ВИЧ-инфекции. Тот переставал размножаться. Важно и то, что даже через три года после начала терапии у пятерых пациентов не было замечено злокачественных мутаций. «Поэтому лентивирусы кажутся нам многообещающим средством генетического трансфера для человека», – подчеркивали авторы работы на страницах журнала «Proceedings of the National Academy of Sciences».

В 2009 году исследователям из Франции и Германии удалось с помощью лентивирусов спасти от неизлечимой наследственной болезни двух мальчиков. Адренолейкодистрофия – генетическое заболевание, сцепленное с хромосомой Х. По его вине клетки не могут эффективно разлагать жирные кислоты. Те скапливаются в коре надпочечников и ткани головного мозга, и уже через несколько лет пациенты теряют зрение и слух, их поражает паралич. Помочь может – хотя бы некоторым – трансплантация костного мозга. Около трети детей, впрочем, умирают при этой операции; к тому же для многих не удается найти донора.

Для лечения мальчиков, больных адренолейкодистрофией, ученые взяли у них кровь и ввели в нее лентивирусы, чтобы воздействовать на содержавшиеся там клетки, в том числе стволовые клетки крови. Перед началом лечения у обоих мальчиков с помощью химиотерапии был разрушен костный мозг. Теперь в их организме могли размножаться только генетически измененные клетки крови, снабженные правильным («отремонтированным») геном. Примерно через 16 месяцев после начала терапии у мальчиков наметилось улучшение.