Новое большевистское руководство России также не сразу выработало определенную точку зрения на происходящее в Украине. Все решил тот факт, что Центральная Рада пропускала через Украину формирующиеся белые части. Советское правительство предъявило ультиматум, затем красные войска вошли на территорию УНР, Центральная Рада провозгласила полную независимость Украины. Украинские же большевики окончательно разругались с членами Рады, переехали в Харьков, провели здесь альтернативный съезд Советов и образовали свое правительство. О зависимости Советской Украины от Советской России пока речь не шла, но действиями украинских коллег, конечно, управлял Петроград. В организации советского украинского правительства уже самое непосредственное участие принимал и Николай Алексеевич Скрыпник. Он стал народным секретарем (министром) труда, торговли и промышленности Украины. Харьков дал Красной Армии немало бойцов, в конце концов она заняла Киев.
Во время Гражданской войны Харьков не раз переходил из рук в руки, но большевики всегда рассчитывали, и не зря, на поддержку этого пролетарского и русскоязычного города. Именно поэтому он был объявлен столицей Советской Украины. После заключения Брестского мира Харьков заняли войска Скоропадского, активно поддерживаемые немцами. Большевики лишь формально покинули Украину, на самом деле, якобы совершенно независимо от РКП(б), действовало большевистское подполье, советское правительство Украины (которое некоторое время находилось в столице России). В марте 1918 года Скрыпник стал главой этого правительства, совместив этот пост с постом народного секретаря иностранных дел Украины. Он же один из создателей Коммунистической партии большевиков Украины. В то время, по всей видимости, складывается определенное представление Николая Алексеевича о судьбе Украины в составе союза братских советских республик, в будущей федерации. Большевикам было выгодно подчеркивать независимость политической борьбы именно украинского народа за коммунистические идеалы. Отсюда и определенная самостоятельность новообразованной коммунистической партии большевиков, и долгое время лояльное отношение к родственным партиям — боротьбистам, укепистам (членам украинской коммунистической партии УКП), и целый ряд соответствующих лозунгов. Проводником этой политики стал Скрыпник, это было его партийное задание, которое он, вероятно, хотя бы отчасти принимал за чистую монету. Он критиковал шовинистические настроения в РКП(б), сравнивал их с царской великорусской доктриной, утверждал, что Украина должна быть не русской, а советской, в этом суть происходящих в ней процессов, тесно связывал политическую борьбу с национально-освободительной. Этим украинские коммунисты, конечно, выбивали почву из-под ног их противников из Центральной Рады, правительства Скоропадского, Директории.
С июля 1918 года Николай Алексеевич являлся членом коллегии ВЧК, начальником отдела по борьбе с контрреволюцией, затем — секретно-политического отдела. Не хотелось бы обидеть тех, кто восторгается бесстрашием, принципиальностью Николая Скрыпника, но надо отметить, что это был очень непростой отдел. А проще говоря — самое страшное подразделение ЧК. Таким образом, Скрыпник является одним из главных организаторов красного террора на Украине, он лично разрабатывал планы и участвовал в проведении чекистских провокаций. «Мы отрицаем какое-либо право буржуазии, — говорил отважный партиец, — на моральный протест против расстрелов, которые проводит ЧК».
С января 1919 года Скрыпник являлся наркомом госконтроля Советской Украины и в то же время был начальником Особых отделов ЮгоВосточного и Кавказского фронтов. С июля 1921 года Николай Скрыпник был народным комиссаром внутренних дел Украины, развернул непримиримую борьбу против членов некоммунистических партий. В 1922–1927 годах Скрыпник — нарком юстиции и первый генеральный прокурор Украины. Николай Алексеевич лично организовывал гонения на сторонников Троцкого, затем «новой оппозиции». В то время «обвинить» Николая Скрыпника в каких-либо отклонениях от «генеральной линии партии и правительства» было очень трудно. Недаром в одном из своих произведений Троцкий назвал его «верным сталинцем».
В 1927 году Николай Скрыпник становится народным комиссаром просвещения Украины. Именно на эту страницу его биографии чаще всего обращают внимание украинские историки. И она действительно примечательна. Николай Алексеевич стал главным двигателем политики украинизации, за что в результате и пострадал.