Однако по окончании школы в 1938 г. под давлением семьи Юрий поступил не на литературный факультет, как ему того хотелось, а в 1-й Московский медицинский институт. Он «сопротивлялся… долго, но не мог устоять перед соблазнительным примером Чехова, Вересаева, Булгакова – врачей по образованию». Учеба в мединституте заняла все свободное время, и ни о каком творчестве теперь не было и речи. Едва дотянув до первой сессии, Нагибин перешел на сценарный факультет ВГИКа. «Учеба в том довоенном ВГИКе была легкая, вернее сказать, ее почти не было, зато времени для писания рассказов, очерков, рецензий и статей – сколько угодно!» Дебют состоялся в 1939 г., когда в «Огоньке» была напечатана «Двойная ошибка» – «рассказ начинающего писателя… о начинающем писателе». И хотя рассказ получился слабый, начало литературному творчеству было положено.
Потом началась война. Когда осенью 1941 г. институт был эвакуирован в Алма-Ату, Нагибин не поехал вместе со всеми, а отправился на фронт. Он неплохо знал немецкий язык, поэтому его направили в отдел контрпропаганды Волховского фронта, где ему пришлось «не только выполнять свои прямые обязанности контрпропагандиста, но и сбрасывать листовки на немецкие гарнизоны, и выбираться из окружения под печально знаменитым Мясным Бором, и брать (так и не взяв) "господствующую высоту"». Но каждую свободную минутку он писал короткие рассказы, которых скоро скопилось на целую книжку. Так появился тоненький сборник военных рассказов «Человек с фронта», вышедший в 1943 г. в издательстве «Советский писатель». Незадолго перед этим Нагибина приняли в Союз писателей. «Произошло это с идиллической простотой. На заседании, посвященном приему в ССП, покойный Леонид Соловьев прочел вслух мой военный рассказ, а покойный А.А. Фадеев сказал: "Он же писатель, давайте примем его в наш Союз…"»
В ноябре 1942 г. Нагибин попал под бомбежку и был контужен. «Из рук эскулапов, – вспоминал писатель, – я вышел с белым билетом – путь на фронт был заказан даже в качестве военного корреспондента. Мать сказала, чтобы я не оформлял инвалидности. "Попробуй жить как здоровый человек". И я попробовал…»
После контузии Юрий Маркович вернулся в Москву, где устроился штатским военкором в газету «Труд». Он побывал в Сталинграде, когда там шли последние бои, под блокадным Ленинградом и в самом городе, в Минске, Вильнюсе и Каунасе во время освободительных боев, бывал и в тылу, на заводах и стройках. Впечатления от поездок вошли в сборники рассказов «Большое сердце», «Две силы» и др.
Когда закончилась война, Нагибин продолжал заниматься журналистикой, не оставляя писательского труда. Он много ездил по стране, знакомясь с различными людьми, которые становились героями его новых рассказов. В конце 1940-х гг. Юрий близко сошелся с Андреем Платоновым, который в то время дружил с его отчимом.
К середине 1950-х Нагибин бросил журналистику и «целиком отдался чисто литературной работе». В это время один за другим вышли циклы его рассказов «Чистые пруды», «Переулки моего детства», «Лето», «Зимний дуб», «Скалистый порог», «Далекое и близкое», «Ранней весной», «Ты будешь жить», «Остров любви» и др.
Нагибин был не только писателем. Вспомнив годы обучения в институте, он занялся написанием сценариев. По его первому сценарию был снят прославленный фильм «Председатель», за ним последовали «Директор», «Красная палатка», «Бабье царство», «Ярослав Домбровский», «Чайковский», «Блистательная и горестная жизнь Имре Кальмана». В. Топоров как-то заметил, что Нагибин заслужил «две репутации: удачливого и чрезвычайно плодовитого киносценариста (этим обеспечивалось качество жизни) и тонкого лирического писателя, с годами все более и более тяготевшего к историко-литературным и культурологическим сюжетам».
В 1980-х гг. Нагибин попробовал себя в учебном телевидении, создав ряд передач о Лермонтове, Лескове, Аксакове, Анненском, Голубкиной, Бахе… Эту же тему он развивает в своем литературном творчестве и пишет сборники рассказов о «великих».