В середине XIII века папа Иннокентий III (1243-1254) решил использовать эти новые силы Церкви на христианском Востоке, чтобы вернуть к единству с Римом «отделившихся христиан», обряды которых отличались от латинского. Особое внимание миссионеры уделяли Киликии, единственному нелатинскому христианскому государству в этих краях.
Начиная с 1244 года, доминиканские и францисканские миссионеры оказывали давление на Армянскую церковь, убеждая ее принять
В конце века Николай IV, первый Папа-францисканец в истории (1288-1292), придал новый импульс миссиям на Востоке. В тот же самый период перед лицом частых набегов мамелюков армянские цари искали поддержки папства и Запада и поэтому нередко подталкивали Армянскую церковь к сближению с Римом. С 1289 по 1305 год Киликией правил Хетум II, большой латинофил, друг францисканцев. Собственно он и сам стал в определенный момент францисканцем, взяв себе имя «брат Иоанн». Католикоса Константина II, который противился латинофильству царя, сместили. По приглашению Хетума в Киликию прибыло множество францисканцев.
В 1292 году патриаршую резиденцию в Рум-Кла захватили мамелюки, выслав католикоса Степаноса IV в Египет. Вскоре местопребыванием главы Армянской церкви стал Сис. Новый католикос Григор VII (1293-1306) вначале провел ряд литургических преобразований, чтобы приспособить армянские обычаи к практике византийской и латинской Церквей. Этими действиями он вызвал недовольство епископата Великой Армении. Впрочем, и сам Григор испытал разочарование, узнав, что в Византии армянскую невесту императора миропомазали заново.
Тем временем Хетум II и его племянник Левон III (в чью пользу он формально отрекся от престола), требовали от Церкви полного объединения с Римом. В 1306 году они изгнали католикоса и на следующий год назначили Собор в Сисе. Однако их убили по приказу монгольского правителя, которого, возможно, подговорила антилатински настроенная армянская знать. Католикос Григор также умер до открытия Собора.
В 1307 году Собор в Сисе все же состоялся. На нем были приняты решения Халкидонского и всех семи Вселенских соборов и изменены соответствующим образом календарь, а также некоторые характерные для Армянской церкви обряды. Решения Собора лишь усилили недовольство «иноземными литургическими новшествами». Летописец Самуил из Ани, говоря о Соборе 1307 года, сообщает нам, что там «было совершено объединение с Римской церковью и уничтожено устроение Просветителя нашего» — св. Григория. Особенно упорно латинизации противились монахи Великой Армении. Их девизом стали слова: «Мы готовы пойти лучше в ад с нашими отцами, чем в рай с латинянами».
Перед лицом такой решимости новому царю Ошину (1308-1320), брату Хетума, и новому католикосу Константину III (1307-1322) пришлось немало потрудиться, чтобы заставить духовенство и народ соблюдать принятые на Соборе нововведения. Тот же Самуил из Ани пишет, что около 1310 года «собралось в Сисе, столице царства, множество монахов, священников и диаконов, а также вардапетов и епископов и много народу, мужчин и женщин, которые отказывались принять обычай употреблять воду в чаше за литургией и другие новшества. Царь Ошин, по согласию с патриархом и старейшинами, заключил ученых мужей в крепость и предал смерти толпу мужчин и женщин, с некоторыми монахами и диаконами; затем, заставив монахов взойти на корабль, выслал их на Кипр, где большинство из них умерло».
Наконец, чтобы избежать волнений, царь и католикос решили все же не принуждать более никого к принятию нововведений, которые фактически осуществлялись лишь в Сисе и в нескольких епархиях Киликии.
Мамелюки меж тем продолжали разбойничать по всей стране. В 1318 году Ошин написал папе Иоанну XXII и королю Франции Филиппу, прося военной помощи, обещанной в обмен на объединение Церквей, но его призывы остались тщетными. Сын и преемник Ошина Левон IV (1320-1342) также умолял Папу и христианских монархов Европы о поддержке, но и ему не удалось добиться каких бы то ни было конкретных результатов.
Опасаясь нового крестового похода, мамелюкский султан Мелик-Нассер в 1322 году вторгся в Киликию, повсюду сея страх и ужас. Однако католикосу Константину IV удалось заключить с ним мирное соглашение сроком на 15 лет.
Орден братьев-объединителей (Fratres Unitores). Сложные отношения с папством в XIV веке