Поначалу производство «Каргомастеров» шло низким (по американским меркам) темпом - примерно один самолет в месяц. К началу 1957 г. ВВС располагали шестью С-133А. Поскольку все они использовались для испытаний, в документах эти самолеты проходили под временным обозначением JC-133A.
В ходе производства в конструкцию С-133А вносились некоторые изменения. В частности, вместо ТВД Т34-Р-3 либо -ЗА мощностью 6500 л.с. стали устанавливать двигатели T34-P-7W или -7WA, оборудованные системой форсирования посредством впрыска воды и развивающие максимальную мощность 7000 л.с. Это позволило увеличить взлетную массу со 115 618 кг до 127 917 кг. «Каргомастер» обладал ещё одной интересной чертой: в отличие от подавляющего большинства других самолетов, его допустимая посадочная масса равнялась взлетной - то есть, в случае возникновения нештатной ситуации вскоре после взлета, самолет мог сразу идти на посадку, без выработки топлива или его слива.
В июне 1958 г. было объявлено о заказе дополнительной партии «Каргомастеров» (15 единиц) новой модификации - С-133В. Главными изменениями, внесенными в их конструкцию, являлись двигатели T34-P-9W с увеличенной на 12% мощностью, новые хвостовые ворота, а также гидравлические бустеры в системе привода рулей. Взлетная масса самолета возросла до 129278 кг. Первый экземпляр С-133В впервые поднялся в воздух 31 октября 1959 г., а в марте следующего года его передали в строевую часть ВВС.
28 августа 1957 г. первый С-133А (девятый построенный экземпляр с серийным номером 56-143) передали в строевую часть - 1607-е авиатранспортное крыло (Air Transport Wing - ATW), дислоцировавшееся на авиабазе Довер (шт. Делавэр) и входящее в состав Атлантической дивизии Военно-транспортной авиаслужбы ВВС США. К середине 1958 г. крыло располагало уже девятью «Каргомастерами», что позволило полностью укомплектовать ими 38-ю эскадрилью. Второй частью, вооруженной С-133А, стала 84-я эскадрилья 1501-го авиатранспортного крыла, базировавшегося на авиабазе Тревис (шт. Калифорния) и подчинявшегося Тихоокеанской дивизии. Наконец, в 1960 г. «Каргомастеры» получила 1-я эскадрилья 1607-го крыла.
В 1958 г. Военно-транспортная авиаслужба подверглась реорганизации: её Атлантическая дивизия стала Восточной транспортной воздушной армией (Easter Transport Air Force - EASTAF), а Тихоокеанская и Континентальная дивизии были объединены в Западную транспортную воздушную армию (Western Transport Air Force - WESTAF). Первая из них, в соответствии с названием, осуществляла воздушные перевозки в восточном направлении (через Атлантику), вторая - в западном (через Тихий океан), а также над территорией США. Воздушные линии обеих армий опоясывали земной шар: граница зон их ответственности проходила над Индией. В 1966 г. Военно-транспортная авиаслужба была реорганизована в Военное авиатранспортное командование (Military Airlift Command), изменилась и нумерация крыльев: 1607-е стало 436-м, а 1501-е - 60-м. Восточная воздушная армия в то же время стала 21-й, а Западная - 22-й.
С момента поступления в состав строевых частей «Каргомастеры» играли важную роль в военно-транспортных перевозках, причем, не только благодаря своей грузоподъемности, но и скорости: в 1958 г., во время первого трансатлантического рейса, пара С-133А установила рекорд скорости перелета транспортных самолетов через Атлантический океан, завоевав «Голубую ленту Атлантики». При рейсах через Атлантику С-133 перевозил 40 тонн груза.
Главными пунктами назначения для «Каргомастеров» в ФРГ являлись авиабазы Висбаден и Рейн-Майн, в Великобритании - Милденхолл и Гринем Коммон. Весьма частыми гостями транспортные гиганты были и на авиабазе Уилус в Ливии. В зоне Тихого океана С-133 летали на Гавайи, о. Уэйк и Окинаву, а также на японские авиабазы Йокота и Тачикава. Наиболее продолжительными беспосадочными рейсами «Каргомастеров» стали перелеты из Тачикавы на авиабазу Тревис 22 мая 1959 г. (продолжительность 17 ч. 20 мин., дальность 8288 км, средняя скорость 478,3 км/ч) и с авиабазы Хикам (Гавайские о-ва) в Довер (соответственно, около 16 часов, 7805 км и 487,8 км/ч). Однако на официальные рекорды биография «Каргомастера» не богата: ФАИ зарегистрировала только один такой рекорд, установленный 16 декабря 1958 г.: подъем груза массой 53480 кг на высоту 3050 м. Установил его экипаж подполковника Джона Томсона на самолете с с/н 56-2008.