В Коралловое море были направлены авианосцы «Лексингтон» (полное водоизмещение 42000 т, 90 самолетов) и «Йорктаун» (25500 т, авиагруппа — 84 самолета) с кораблями охранения с задачей сорвать операцию японцев. Обилие неясностей в боевом приказе породило череду курьезов, что и не удивительно: это был первый в истории бой авианосных сил, в котором надводные корабли противников не видели друг друга. Боевые действия начались 4 мая ударом самолетов «Йорктауна» по захваченному о. Тулагм. Удар был нанесен 8 пустоту, результатом 103-х самолетовылетов стало потопление четырех пустых десантных барж (основные японские силы уже покинули остров). Теперь японцы знали: авианосцы противника близко. Послевоенное сравнение курсовых прокладок показало, что в ходе взаимного поиска ударные соединения в ночь на 6 мая сближались до 70 миль. На рассвете 7 мая японские корабли на севере Кораллового моря были обнаружены. Везение опять оказалось на стороне японцев, потому что обнаружено было десантное соединение, а шедшей в 150 милях от него 5-й дивизии удалось остаться незамеченной за дождевым шквалом. В составе десантных сил для обеспечения ПВО и ведения разведки находился легкий авианосец «Сехо» (14200 т, 21 самолет), и именно он принял на себя всю силу удара 90 палубных самолетов, затонув в течении 15 минут от попаданий 13 бомб и 7 торпед. Для удара по десанту были высланы и крейсерские силы, однако после нескольких, хотя и безрезультатных, атак японских самолетов крейсера под командованием английского адмирала настоятельно запросили прикрытие с воздуха. Отвлекать на это драгоценную авиацию было, конечно же, неразумно, и крейсера отвернули, так и не увидев противника в своих дальномерах.
Тем временем, слушая в эфире отчаянные радиограммы несчастного «Сехо», раздираемого американскими бомбами и торпедами, японские самолеты 5-й дивизии нанесли страшный удар по двум кораблям, принятым за «авианосец и крейсер», но в действительности являвшимися танкером «Неошо» и хминцем «Симс».
Спорадические бои в воздухе продолжались до вечера. Когда на американские авианосцы стали садиться последние самолеты, оказалось, что среди них есть и случайные японские гости из 5-й дивизии. Их спугнули беспорядочным огнем, но слежение по радару показало, что они сели на свои палубы, пролетев около 30 миль. Это было опасно: в охранении японских авианосцев наверняка было много эсминцев, и их экипажи хорошо знали, как использовать свои мощные 609-мм торпеды в ночных атаках. Противники разошлись на полных ходах.
Но первое, что они сделали утром — подняли самолеты для разведки. Донесения об обнаружении противников разделили лишь две минуты. С палуб лихорадочно взлетели ударные группы. Опыта дуэлей авианосцев не было ни у одной из сторон, и сражение приняло вид последовательности практически не скоординированных между собой ударов. Поредевшие группы самолетов садились, заправлялись, подвешивали бомбы и торпеды и снова взлетали. К исходу дня выяснилось, что в результате этой свалки японский авианосец «Секаку» получил три попадания полутонных бомб и потерял боеспособность. «Дзуйкаку» избежал существенных повреждений, потому что большую часть времени ему удавалось скрываться за дождевым шквалом. 5-я дивизия потеряла 77 самолетов и большинство их хорошо подготовленных экипажей. Над американским соединением в этот день видимость была отличной. Было потеряно 66 самолетов. «Йорктаун» получил одно бомбовое попадание, в основном сохранив боеспособность. Повреждения «Лексингтона» были куда как тяжелее: в него попали пять бомб и две торпеды, но переоборудованный из линейного крейсерa огромный корабль также был на ходу и до полудня принимал и отправлял самолеты. После полудня, когда японские атаки уже выдыхались, «Лексингтон» потряс объемный взрыв паров бензина, скопившихся во внутренних помещениях. Борьба за живучесть корабля не имела успеха, и его пришлось потопить торпедами своего же эсминца.