19 июня 1941 г. для обороны Ленинграда на базе 3-й ИАД ПВО был сформирован 7-й ИАК ПВО п-ка С.П. Данилова. В его состав вошел 19-й ИАП, две эскадрильи которого получили МиГ-3, а одна – ЛаГГ-3. На Ленинград противник бросил новейшие бомбардировщики, именно здесь впервые на Восточном фронте были применены Не 111Н 16 с усиленным вооружением и скоростные тяжелые Не 177А, но даже они не смогли пробить оборону Северной столицы. Но и советская авиация понесла тяжелейшие потери. Непрерывно участвуя в боях над линией фронта и отражая налеты на город, 19-й ИАП к 30 сентября выполнил 3145 боевых вылетов и в 415 воздушных боях сбил 63 самолета противника, потеряв 57 машин.
При отражении ночных налетов особенно заметной стала слабость пулеметного вооружения МиГ-3, заставлявшая летчиков использовать свое последнее оружие – таран. Именно так поступил л-т П.В. Еремеев. Расстреляв весь боекомплект, он буквально «срубил» Ju 88 в ночь на 29 июля 1941 г. Видя неэффективность ночных ударов по Москве, командование люфтваффе пыталось бомбить с больших высот днем. Хотя МиГ-3 как раз и проектировался для перехвата таких целей, слабость вооружения не раз подводила и здесь, толкая пилотов на последний бросок. Первым таранил шедший на большой высоте на Москву Do 217Е летчик 120-го ИАП А.Н. Катрич именно на МиГ-3. Хотя его самолет был сильно поврежден, он сумел сесть.
Самолеты МиГ-3 участвовали в обороне Киева, Одессы, Севастополя, Харькова… Например, отступивший из Молдавии 146-й ИАП вошел в состав Юго-западного фронта и вел бои над Киевом. 11 сентября 22 уцелевших «МиГа» полка перелетели на аэродром Сокольники харьковского авиазавода и вплоть до падения города защищали его.
Летчики 8-го ИАП ВВС Черноморского флота свои «МиГи» фактически стали осваивать уже в ходе войны. Тяжелейший бой они выдержали 12 ноября 1941 г. На рассвете «Юнкерсы» нанесли смертельный удар стоявшему в Севастопольской бухте крейсеру «Червона Украина», повредили эсминцы «Совершенный» и «Беспощадный». В 16.00 над Севастополем появились 36 бомбардировщиков Ju 88А и Не 111Н, но на этот раз они встретили серьезный отпор: зенитчики сбили один самолет, а летчики «МиГов» – еще три. Один из них таранил мл. л-т Ю. Иванов, причем он смог совершить нормальную посадку. 16 ноября он снова пошел на таран, который стал для него роковым.
Хотя люфтваффе захватили превосходство в воздухе, порою и ВВС РККА успешно выполняли самые сложные задачи. Как правило, этого удавалось добиться, используя эффективную тактику и организовав взаимодействие различных родов авиации. Примером тому служат удары на Западном фронте по танкам 7-й дивизии генерала фон Функа. На цель первыми выходили Пе-2 из 140-го БАП и обозначали ее разрывами бомб. Ориентируясь по ним, Ил-2 из 61-го и 215-го ШАП атаковали с ходу, а их работу обеспечивали «МиГи» и «ЛаГГи» 129-го ИАП. «Мессеры» ни разу не прорвались к штурмовикам, и те, выполнив всего 82 самолето-вылета, остановили немецкое наступление. Командующий ВВС Западного фронта п-к Науменко в телеграмме командиру 47-й САД Толстикову писал: «Исключительно доволен удачными действиями штурмовиков и истребителей. Благодаря сокрушительного удара 1* , нанесенного вами 21 и 22.08.41 г., контратака танковой дивизии противника отбита… Объявляю благодарность всему личному составу полков дивизии».
7 октября 1941 г. два полка МиГ-3, по одному полку Ил-2 и Пе-2 резерва Ставки нанесли сосредоточенный удар по противнику в полосе Западного фронта. Для МиГ-3 та операция стала одной из первых, где применялись PC. А 28 ноября летчики 519-го ИАП совместно с 312-м ШАП впервые пустили в дело новые варианты реактивных снарядов. Осколочно-фугасный РОФС-132 убивал все живое в радиусе 8-10 м, а бронебойные РБС-82 и РВС-132 прошивали танковую броню толщиной 50 и 75 мм, но пока их поставлялись мало.