Девочка, девушка, женщина + «мужская партия». Танцуют все!

• серотонин (в физиологической концентрации);

• энкефалины;

• опиаты;

• окситоцин;

• EPA, DHA;

• и многие другие терапевтические агенты и факторы…

Регуляция активности кортизола / ГГНО

Надпочечники

• Кортизол синтезируется по запросу посредством обратной связи с гипоталамусом (КРГ) / гипофизом (АКТГ).

• Выброс и «подгонка» осуществляются каждые три-шесть секунд.

Кровь

• 80 % связано кортикотропином – высокая аффинность.

• 10–15 % связано альбумином – средняя аффинность.

• 5 – 10 % свободный – единственный источник для клетки.

Все гормоны коры надпочечников – стероиды. Они не способны накапливаться в везикулах подобно белковым гормонам и поэтому синтезируются и выбрасываются в кровоток по требованию. Поскольку они жирорастворимы, требуют транспортных белков. Таковыми служат:

• альбумин и транстиреин (преальбумин) – неспецифичны;

• специфичные транспортные белки – ГСПГ для половых и транскортин для кортизола (ДГЭА циркулирует в виде водорастворимого сульфата).

Только свободные / несвязанные формы способны взаимодействовать с рецептором и подвергаться дальнейшему метаболизму / биотрансформации.

90 – 99 % стероидов и тиреоидных гормонов связаны с транспортными белками – депо-форма.

Повышение уровня транспортных белков может снизить пул биодоступного гормона.

• Глобулин, связывающий кортизол (CBG), – транскортин.

Имеет высокий аффинитет к кортизолу.

100 % связывающая способность.

Выступает в роли депо.

• Преднизолон.

Имеет только 50 % аффинитета кортизола.

• Более мощные синтетические ГК.

Не имеют аффинитета вообще!

Нарушают нормальный аффинитет CBG кортизола, тем самым ликвидируют депо эндогенного кортизола.

Существует два типа рецепторов к глюкокортикоидам –  α и β.

β-рецепторы – естественные антагонисты / модуляторы активности α-рецепторов (подобно эстрогеновым) – регуляторный эффект!

Полиморфизм β-рецепторов часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях (РА), что приводит к нарушению стабильности гормон-рецепторного комплекса и искажению гормональной рецепции и эффекта ГК.

Возможно, подобные нарушения имеются и при состояниях, сопровождающихся симптомами гиперкортизолизма.

Количество β-рецепторов может существенно увеличиваться во время стресса и хронического воспаления.

Состояния и препараты, способные повлиять на метаболизм кортизола

Повышают / ускоряют утилизацию / биотрансформацию:

– тироксин;

– барбитураты;

– фенитоин / дифенин.

Понижают / замедляют утилизацию / биотрансформацию:

– заболевания печени.

Повышают связывание с транскортином:

– эстрогены.

Изменения чувствительности коры надпочечников к АКТГ

• Ограниченный прием воды (депривация) повышает секрецию АКТГ и чувствительность надпочечников к нему.

• Генетический полиморфизм – некоторые индивиды имеют менее чувствительные рецепторы / сниженную чувствительность к АКТГ.

Вероятно, более часто это имеет место у пациентов с атопическими заболеваниями. (Chronobiol Int. 2007; 24 (5):969 – 90. Diurnal and seasonal cortisol, testosterone, and DHEA rhythms in boys and girls during puberty. Matchock RL, Dorn LD, Susman EJ.)

Фундаментальные патофизиологические эффекты гиперкортизолемии – повреждение митохондрий, гормональные нарушения, иммунная дисфункция.

Гиперкортизолемия

• Снижает уровень лимфоцитов и эозинофилов в периферической крови.

• Снижает продукцию IL-1, IL-2, рецептора IL-2, IFNγ и других провоспалительных цитокинов.

• Снижает пролиферацию лимфоцитов в ответ на воздействие антигенов и митогенов.

• Снижает презентативную функцию макрофагов, продукцию ими цитокинов, их дифференцировку и фагоцитоз.

• Ингибирует продукцию иммуноглобулинов.

• Ингибирует функцию Т-супрессоров.

• Повышают болевой порог.

• Понижают фосфолипазу А2.

• Понижают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления.

• Понижают синтез местных медиаторов, раздражающих ноциоцепторы.

• Все это обеспечивает мощный противовоспалительный эффект.

НО…

• Хронический стресс с высоким уровнем кортизола обусловливает развитие иммуносупрессии / иммунодефицита!

• Удлинение времени заживления ран / репарации.

• Увеличение тяжести и частоты заболеваемости вирусными инфекциями.

• Снижение продукции антител в ответ на вакцинацию.

• В отношении иммунной системы ДГЭА имеет частично антагонистичный, но частично синергичный эффект с кортизолом!

Иммунный ответ при хроническом стрессе

• Большая депрессия ассоциируется с повышением провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, интрелейкин-2. (O’Brien SM, Scott LV, Dinan TG. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol. 2004 Aug;19 (6):397–403.)

• Эти цитокины – мощные модуляторы кортикотропина, который активирует ГГНО с повышением уровней АКТГ и кортизола (оказывает противовоспалительное действие).

• Через такой механизм кратковременный стресс способен улучшить состояние иммунитета, но длительный стресс приведет к глубокой дезинтеграции иммунного статуса.