Теперь греки и македоняне стали безраздельными хозяевами Передней Азии. Но прежде чем углубиться в Персию, Александр счел нужным обезопасить Грецию от возможного нападения финикийского флота, для чего захватить Финикию, а заодно и Египет и вовсе лишить персов возможности действовать на море. Его армия двинулась вдоль побережья Средиземного моря в древнюю страну пирамид. Правители областей и персидские сатрапы поспешили изъявить покорность победителям. Позднейшая легенда гласит, что Александр побывал в священном Иерусалиме и даже принес дары иудейскому богу. Неожиданное и ожесточенное сопротивление оказал лишь финикийский город Тир. В течении нескольких месяцев македоняне вели осаду его крепости, расположенной на острове, и когда, наконец, ворвались в крепость, их жестокости не было предела. 8 тысяч жителей Тира было перебито, а остальные 30 тысяч обращены в рабство.
Зато Египет, страдавший от персидского гнета, встретил Александра как освободителя. Жрецы объявили его сыном бога Амона — так обычно титуловали только фараонов. Обожествление людей было противно духу свободолюбивых греков, но македонский царь принял это звание с благосклонностью. Александр украсил свой шлем бараньими рогами — одним из атрибутов бога Амона. В рогатом шлеме его стали изображать и на монетах. По этому шлему Александр и получил свое восточное прозвище: Двурогий.
Из Египта греко-македонское войско устремилось в центральные области Персидской державы. Дарий III прислал к Александру послов с предложением заключить мир на очень выгодных для македонян условиях. Персидский царь соглашался отдать Александру все завоеванное им на Востоке и сверх того выплатить огромную контрибуцию. Однако Александр отказался от мира. Падение Персии представлялось ему неминуемым. Один из опытнейших македонских военачальников по имени Парменион воскликнул: «Если бы я был Александром, я бы согласился!» — «И я бы согласился, — ответил гордый герой, — если бы был Парменионом».
В 331 г. до н. э. войско Александра переправилось через воды Евфрата и Тигра и двинулось навстречу персам. Сражение, решившее исход войны, произошло у селения Гавгамелы. Дарий III собрал еще большую армию, в которой помимо персов находились войска из восточных областей их державы — бактрийцы, согдийцы и скифы. Ночью перед сражением долина была освещена бесчисленными огнями персидского лагеря. Опасаясь, что с восходом солнца македоняне будут напуганы величиною вражеского войска, Парменион предложил царю напасть на персов ночью. «Я не краду победу», — ответил Александр.
С рассветом обе армии построились для битвы. Атаку начали персы. Впереди их пехоты неслись боевые колесницы с прикрепленными к дышлам и колесам отточенными косами, которые косили противника как траву. Но македоняне расступились, пропустив колесницы сквозь свои ряды, а в спину управлявших колесницами посыпался град стрел. Почти все возницы были перебиты. Тем временем в бой вступила персидская пехота. Македоняне быстро построились в фалангу и отразили ее удар. Тогда Александр во главе тяжелой конницы врезался в ряды врагов, сея среди них смятение и ужас.
Персидская армия заколебалась и обратилась в бегство. Удивительным трусом оказался «великий царь» Дарий III. Снова, как и при Иссах, он бежал одним из первых и не останавливался в своем бегстве два дня, боясь быть настигнутым преследователями.
Победа при Гавгамелах сломила сопротивление персов. Александр без боя овладел Вавилоном, Сузами и древней персидской столицей Персеполем. Завоеванными областями он поставил управлять своих военачальников, а сам продолжал преследовать Дария III. Но тут произошло непредвиденное. Персидский владыка был убит своими приближенными, которые надеялись, что после этого македоняне остановят свое наступление. Тело убитого царя досталось Александру, и тот велел похоронить своего противника со всеми положенными почестями. Отныне победитель стал величаться «царем Азии».