Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Тогда, в 1996 году, все казалось ясным и понятным. Метилирование ДНК репрессирует гены, а ацетилирование гистонов активирует их. Но экспрессия генов — это куда более тонкий процесс, не ограничивающийся лишь их включением или выключением. Экспрессию генов нельзя сравнивать с неким рубильником, имеющим два положения, «вкл» и «выкл»; она скорее подобна круглой рукоятке настройки громкости радиоприемника. Поэтому никто особенно не удивился, когда выяснилось, что в этом процессе задействована не только гистоновая модификация. Нужно сказать, что более 50 различных эпигенетических модификаций гистоновых белков были обнаружены с момента опубликования тех самых статей Дэвида Эллиса; и открытия эти были сделаны как самим Эллисом, так и многими другими лабораториями[27]. Все эти модификации меняют экспрессию генов, но не всегда одинаково. Одни модификации гистонов усиливают этот процесс, тогда как другие ослабляют его. Шаблон, по которому происходят модификации, стали называть гистоновым кодом[28]. Но проблема, с которой столкнулись эпигенетики, оказалась в том, что прочесть этот код невероятно сложно.

Представьте себе хромосому в виде ствола огромной новогодней елки. Ее ветви, раскинувшиеся во все стороны по всей высоте дерева, это гистоновые отростки, которые могут быть украшены эпигенетическими модификациями. Мы берем фиолетовые шары и вешаем один, два или три фиолетовых шара на некоторые ветви. У нас также есть зеленые сосульки, и мы можем повесить одну или две из них на разные ветви, на некоторых из которых уже висят фиолетовые шары. Затем мы берем красные звезды, но знающие люди сказали нам, что ими нельзя украшать ветви, по соседству с которыми висит хоть один фиолетовый шар. Золотые снежинки и зеленые сосульки запрещается вешать на одни и те же ветви. И чем дальше, тем сложнее и запутаннее становятся правила, которым мы должны следовать, наряжая нашу елку. В конце концов, мы развесили все наши украшения и обернули елку электрической гирляндой. Лампочки на ней — это отдельные гены. Эта гирлянда оснащена удивительным программным обеспечением, меняющим яркость свечения каждой лампочки в строгой зависимости от того, какие елочные игрушки находятся рядом. И мы будем практически не в состоянии предугадать, с какой яркостью станут гореть все лампочки на нашей гирлянде, потому что схема расположения украшений на елке чрезвычайно сложна.

Именно в таком положении и находятся на настоящий момент ученые, пытающиеся предсказать, как все разнообразные комбинации гистоновых модификаций влияют в своей совокупности на экспрессию генов. Во многих случаях бывает вполне понятно, чего ожидать от какой-либо одной модификации, но делать сколько-нибудь точные предположения об их комбинированном влиянии не представляется возможным.

Огромные усилия прикладываются учеными для того, чтобы научиться понимать этот код; многочисленные лаборатории по всему миру и сотрудничают, и соперничают друг с другом в попытках привлечь самые быстрые и сложные технологии к решению этой проблемы. Причина этого в том, что, пусть мы и не можем пока прочесть этот код правильно, но мы знаем о нем достаточно, чтобы понимать, насколько он важен.

Построить усовершенствованную мышеловку

Много очень важной информации мы получаем из области биологии развития — науки, из которой пришли в эпигенетику многие выдающиеся исследователи. Как мы уже говорили выше, после деления одноклеточной зиготы ее дочерние клетки очень быстро начинают приобретать индивидуальные функции. Первое примечательное событие, происходящее при делении клеток, заключается в том, что клетки эмбриона на самых ранних стадиях своего развития начинают разделяться на внутриклеточную массу (ВКМ) и трофоэктодерму. Клетки ВКМ, в частности, начинают дифференцироваться и образовывать постоянно увеличивающееся количество клеток разнообразных типов. Этот спуск клеток по склонам эпигенетического ландшафта к его ложбинам является в большой степени процессом постоянным и самовозобновляющимся.