Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Почти мгновенно после того как сперматозоид проникает в яйцеклетку, в ней начинают осуществляться разительные превращения. Почти все метилирование мужского пронуклеуса ДНК (то есть полученное от сперматозоида) стирается, и происходит это невероятно быстро. Такие же изменения претерпевает и ДНК женского пронуклеуса, хотя и протекают они намного медленнее. Это означает, что большая часть эпигенетической памяти удаляется из генома. Это жизненно важно для того, чтобы зигота оказалась на вершине уоддингтоновского эпигенетического ландшафта. Зигота начинает делиться и вскоре образует бластоцисту — «мячик для гольфа внутри теннисного мяча» из Главы 2. Клетки «в мячике для гольфа» — внутриклеточная масса или ВКМ — плюрипотентные, те самые, из которых в лабораторных условиях получают эмбриональные стволовые клетки.

Клетки ВКМ вскоре начинают дифференцироваться и образовывать клетки различных типов нашего организма. Это происходит в процессе предельно жестко регулируемой экспрессии некоторых ключевых генов. Какой-нибудь специфический белок, например ОСТ4, активирует другой набор генов, что приводит к следующей ступени генной экспрессии, и так далее. Мы уже встречались с ocmt4

— это важнейший из генов, которые использовал профессор Яманака для перепрограммирования соматических клеток. Такая каскадная экспрессия генов вызывает эпигенетическую модификацию генома, меняя метки на ДНК и гистонах так, чтобы одни гены оставались активированными, а другие репрессировались. Вот в какой последовательности происходят эпигенетические события на самых ранних этапах развития:

1. Мужской и женский пронуклеусы (из сперматозоида и яйцеклетки соответственно) несут эпигенетические модификации;

2. Эпигенетические модификации утрачиваются (в зиготе сразу же после оплодотворения);

3. Новые эпигенетические модификации занимают их место (и клетки начинают специализироваться).

Это, конечно, существенно упрощенная модель. Несомненно, что ученые могут выделить несколько стадий деметилирования ДНК, имеющих место на втором этапе нашего списка. Однако в действительности все происходит еще намного сложнее, особенно в части, касающейся гистоновых модификаций. Пока одни гистоновые модификации удаляются, другие устанавливаются. В то же время, когда удаляется репрессивное метилирование ДНК, вместе с ним также стираются и определенные гистоновые метки, подавляющие генную экспрессию. Их место могут занять другие гистоновые модификации, которые повышают экспрессию генов. Поэтому было бы слишком наивно полагать, что эпигенетические изменения подразумевают лишь удаление одних и установление других эпигенетических модификаций. В действительности перепрограммируется сам геном.

Именно перепрограммированием занимался Джон Гердон в своих фундаментальных экспериментах, когда переносил ядра взрослых лягушек в лягушачьи икринки. Именно перепрограммирование имело место, когда Кит Кэмпбелл и Иэи Вилмут клонировали овечку Долли, перенеся ядро из клетки молочной железы в яйцеклетку. Именно перепрограммирование осуществил Яманака, когда ввел в соматические клетки четыре ключевых гена, каждый из которых нес информацию о белках с естественно высоким уровнем экспрессии.

Яйцеклетка — удивительная штука, оттачивавшаяся свои качества на протяжении сотен миллионов лет эволюционного развития, чтобы превратиться в чрезвычайно эффективный механизм генерирования огромных количеств эпигенетических изменений, затрагивающих миллиарды пар оснований. Ни один из искусственных способов перепрограммирования клеток не способен даже приблизиться к этому естественному процессу, если вести речь о его скорости и продуктивности. Но яйцеклетка не проделывает все это самостоятельно. По крайней мере, мужской пронуклеус поддается перепрограммированию относительно легко только благодаря модели эпигенетических модификаций, заложенной в сперматозоиде. Перепрограммирование генома сперматозоида — важнейшая и первоочередная задача[58]

.

К несчастью, эти первичные хроматиновые модификации (как и многие другие функции ядра сперматозоида) утрачиваются, если взрослое ядро перепрограммируется при введении его в оплодотворенную яйцеклетку. То же самое происходит, и когда взрослое ядро перепрограммируется при обработке его четырьмя факторами Яманаки для создания iPS клеток. В обоих случаях полная перезагрузка эпигенома взрослого ядра представляет собой слишком сложную задачу.

Возможно, как раз в этом и заключается причина того, что очень многим клонированным животным свойственны разного рода аномалии и короткая продолжительность жизни. Отклонения, наблюдаемые у таких клонированных животных, являются еще одним подтверждением того, что если ранние эпигенетические модификации окажутся неверными, то таковыми они могут остаться на всю жизнь. Аномальные схемы эпигенетических модификаций приводят к неизменно ошибочной экспрессии генов и, как следствие, к постоянно слабому здоровью.