Эпигенетика. Управляй своими генами

Рис. 26.Показана связь бактериальных метаболитов, в частности, полисахарида А группы бактерий Bacteroides fragilis, а также КЦЖК – бутирата, пропионата, ацетата с клетками иммунной системы – дендритными, наивными Т-клетками, которые дифференциируются в Т-хелперы – Treg. Наличие достаточного количества наивных Т-клеток необходимо для иммунной системы, чтобы постоянно реагировать на незнакомые патогены.

Было высказано предположение, что индукция Treg имеет важное значение в условиях in vivo, поскольку кормление мышей питанием, обогащенным бутиратом, улучшило их состояние при Т-клеточно-зависимом экспериментальном колите. Кроме того, бутират, доставляемый через клизму или обогащенной крахмалом диетой, индуцировал ЦНС-1-зависимое увеличение Treg в толстом кишечнике мышей, на которых воздействовали антибиотиками, и индуцировал более высокое количество белка Foxр3.

2. Инвариантные натуральные киллеры T (INKT) клеток

INKT – Т-клеточная линия, которая распознает небольшое разнообразие гликолипидных антигенов. После активации клетки iNKT участвуют в регуляции различных иммунных реакций, соединяя врожденный и приобретенный иммунитет (Бреннан и др., 2013). Было показано, что количество iNKT значительно больше в толстом кишечнике стерильных мышей или мышей, получавших антибиотики, чем у контрольных мышей (Олзак и др., 2012). Такое повышение iNTK связано с более высокой восприимчивостью к колиту, также повышенное количество iNKT в легких вызывало более тяжелый аллергический ответ дыхательных путей при астме.

Восстановление числа iNTK может быть достигнуто, если колонизация была в раннем, но не во взрослом возрасте. Эпигенетическое метилирование может участвовать в регулировании iNTK микроорганизмами, однако микробные механизмы и конкретные микроорганизмы, приводящие к этим эффектам, остаются пока неизвестными.

3. Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК)

Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) – это группа лимфоцитов, которые вовлечены в быстрое цитокин-зависимое реагирование организма во время воспалительного процесса. ВЛК относятся к лимфоидной линии кроветворной системы, но не экспрессируют Т-клеточный рецептор, вследствие чего им недостает антигенной специфичности. ВЛК, экспрессирующие рецептор интерлейкина-7, участвуют в иммунном ответе, управляют тканевым гомеостазом[50] и воспалением (Уолкер и др., 2013). ВЛК обычно делятся на три группы.

Состав, развитие и функция кишечных ВЛК были связаны с колонизацией кишечника микробиомом, который может регулировать функцию ВЛК прямо или косвенно (Сонненберг и Артис, 2012). В недавней работе (Гури Бенари и др., 2016) одноядерный РНК IL-7Ra-позитивной клеточной популяции из тонкого кишечника мышей идентифицировал 15 кластеров транскрипции ВЛК, отличающихся различными транскрипционными состояниями в трех классических подмножествах ВЛК.

Важно отметить, что микробиом кишечника, по-видимому, участвует в регуляции 7 из 15 вновь выявленных транскрипционных состояний ВЛК. Истощение микробиома антибиотиками широкого спектра действия или его отсутствие у стерильных мышей (гнотобионтов[51]) индуцировало изменения в тысячах областей H3K4me2 в семи подмножествах ВЛК. Колонизация или истощение микробиома индуцирует глобальные эпигенетические профили (Гури Бенари и др., 2016). Механизмы, посредством которых эти микробиом-индуцированные эпигенетические модификации воздействуют на транскрипционный ландшафт ВЛК, до сих пор остаются неизвестными.

4. Натуральные киллеры

Клетки иммунной системы, называемые натуральными киллерами (NK), – это эффекторные лимфоциты, которые контролируют развитие опухоли и микробную инфекцию. Образованные NK-клетки могут стать полностью функциональными с помощью прайминга – процесса, который вызван мононуклеарными фагоцитами, такими как дендритные клетки (DC) (Лукас и др., 2007).

Незрелые NK-клетки у мышей-гнотобионтов увеличивались в количестве, в то время как колонизация симбионтными (полезными) бактериями была необязательна для их развития, дифференцировки и созревания. Однако прайминг NK-клеток у мышей-гнотоионтов или мышей, получавших антибиотики, не выявил эффекторных функций, цитотоксичности и продукции цитокинов (Ганал и др., 2012).