Эпигенетика. Управляй своими генами

NK-клетки также необходимы для иммунной защиты против вирусных инфекций, таких как цитомегаловирус мыши (MCMV) (Бирон и др., 1999). Мыши-гнотобионты не имели правильной защиты NK против инфекции MCMV, но эта защита появлялась при колонизации бактериями. Во время вирусной инфекции у мышей-гнотобионтов дендитным клеткам (DC) не удалось повысить экспрессию генов IL-15 или IL-15Ra, что свидетельствует о том, что их восходящая стимуляция IFN-I была отменена, тем самым не обеспечивая сигналы праймера для NK-клеток (натуральные киллеры были не активны и не обеспечивали защиту против вируса).

Вызванная вирусом стимуляция дендритных клеток (DC) у колонизированных микробиотой мышей, но не у мышей-гнотобионтов, приводила к быстрому росту воспалительных факторов NF-κB-p65, IRF3 и РНК-полимераза II к промоторным областям генов Ifnb1, Tnf и IL-6. Вероятно, это было связано с дефектом хроматина, препятствующим правильной транскрипционной активации в отсутствие колонизации микробиома.

5. Макрофаги [52]

В некоторых работах описано эпигенетическое действие КЦЖК на макрофаги.

Обработанные липополисахаридами (ЛПС)[53] бактерий макрофаги костного мозга выделяют большое количество провоспалительных цитокинов.

Однако при инкубации с бутиратом уровни NO, IL-6 и IL-12p40 были существенно снижены (Чанг и др., 2014). При пероральном введении мышам, получавшим антибиотики, бутират индуцировал аналогичное снижение транскриптов IL-6, Nos2, IL-12a и IL-12b в макрофагах. Бутират увеличил ацетилирование гистона H3 макрофага. Кроме того, промоторные области Nos2, IL-6 и IL-12b характеризовались повышенным ацетилированием гистона 3 лизина 9 и уменьшали присутствие РНК-полимеразы-II, связанной с репрессией транскрипции генов. Таким образом, бутират-опосредованное ингибирование HDAC может участвовать в регуляции активации макрофагов.

Другим регуляторным механизмом, влияющим на индукцию эпигенетической модификации макрофагов, является сигнализация TLR[54]. В макрофагах TLR вызывает индуцированную активацию гистоновых деацетилаз (HDAC) и гистоновых деметилаз для увеличения положительных меток гистона, приводящих к транскрипции генов, связанных с воспалением, и инициации врожденных иммунных реакций (Бариш и др., 2010).

В совокупности было предложено, что эпигенетический ландшафт, контролирующий воспалительные реакции микрофагов, модулируется либо непосредственно компонентами бактериальной клеточной стенки, такими как ЛПС, либо метаболитами бактерий, такими как КЦЖК.

7.3. Клетки кишечного эпителия

Кишечный эпителий, отделяющий люминальную микробиоту (находящуюся на поверхности ворсинок, ближе к просвету кишечника) от иммунной системы слизистой оболочки, играет центральную роль в поддержании различных аспектов кишечного гомеостаза (равновесия).

Клетки кишечного эпителия (ККЭ) действуют как физический барьер для разделения микробных образований, а также для интеграции микробных сигналов из кишечного микроокружения с целью регуляции экспрессии генов и кишечного гомеостаза. Все это влияет на реактивность иммунных клеток и способствует отделению патогенных микроорганизмов из комменсальных (Artis 2008). Таким образом, ККЭ могут реагировать на изменения в микробиоме через эпигенетические изменения, которые в свою очередь настраивают работу генов хозяина. Например, уровень метилирования в 50-й области гена TLR4 в ККЭ был значительно снижен у мышей-гнотобионтов по сравнению с обычными мышами, что позволяет предположить, что комменсальные бактерии играют определенную роль в регуляции кишечного воспаления через их влияние на экспрессию TLR4 (Такаши и др., 2011).

Кроме того, деацетилирование гистонов, а также метилирование ДНК в 50-й области гена TLR4 у человека снижали уровень его транскрипции, что приводило к нарушению ответа TLR4 на его агонист-липополисахарид (Аленгат и Артис, 2014).

Экспрессия HDAC3 была достоверно снижена в ККЭ, взятых у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), по сравнению с контрольными пациентами, что указывает на то, что снижение экспрессии HDAC3 в ККЭ может быть связано с активацией ВЗК (Аленгат и др., 2013).

В ККЭ у HDAC3-дефицитных мышей нарушались барьерные функции и развивалось спонтанное кишечное воспаление, в том числе повышенная восприимчивость к ВЗК. Интересно, что делеция HDAC3 в ККЭ, полученных от мышей-гнотобионтов, не показала аналогичного эффекта на транскрипционные пути ККЭ, барьерную функцию и восприимчивость к ВЗК, что потенциально указывает на то, что HDAC3 – опосредованная регуляция транскрипции ККЭ – требует колонизации симбионтными бактериями.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что HDAC контролирует воспаление, целостность структуры ККЭ и гомеостаз кишечника.