Эпигенетика. Управляй своими генами

Несколько исследований продемонстрировали прямую связь между микробиомом кишечника и эпигенетическими состояниями хозяина в контексте ВЗК. Одно исследование, упомянутое выше, показало, что мыши-гнотобионты демонстрируют накопление клеток iNKT, что делает их более восприимчивыми к ВЗК, по сравнению с контрольными мышами. Накопление iNKT у мышей-гнотобионтов было вызвано гиперметилированием в гене Cxcl16, а микробная колонизация у новорожденных мышей-гнотобионтов снижала гиперметилирование гена Cxcl16 до уровня нормы, защищая их от повышенных рисков к ВЗК.

В совокупности эти исследования демонстрируют, что микробиом может оказывать модулирующее воздействие на эпигеном хозяина, приводя к изменениям, влияющим на восприимчивость к ВЗК.

4. Канцерогенез

Канцерогенез – это многофакторный процесс, подверженный влиянию генетических и экологических факторов и склонный возникать при воспалении. Было предложено, что эпигенетическое перепрограммирование микробиомом вносит свой вклад в патофизиологию рака (Ли и др., 2012). Предполагалось, что микробиом кишечника тесно взаимодействует с неопластической (опухолевой) тканью (Дежея и др., 2014) и вызывает канцерогенез либо непосредственно, либо через повышение воспалительных реакций, приводящих к канцерогенезу (Жанг и др., 2013).

Было показано в работе (Ванг и др.,2017), что:

• фактор вирулентности FadA, продуцируемый микроорганизмом Fusobacterium nucleatum, стимулирует пролиферацию и рост эпителиальных клеток;

• бактериальный токсин фрагилизин (fragilysin) активирует онкоген c-Myc;

• макрофаги, инфицированные Enterococcus faecalis, вызывают хромосомную нестабильность в энтероцитах, что у иммунокомпрометированных мышей приводит к опухолям.

Микробные продукты, такие как АФК (активные формы кислорода, свободные радикалы), производимые Enterococcus faecalis, могут вызывать повреждение ДНК. Бактериальные метаболиты пищевых соединений, таких как сероводород, нитрозамины и гетероциклические амины, фекапентены и ацетальдегид, показали канцерогенную активность. Было высказано предположение о том, что некоторые конфигурации микробиома могут служить биомаркерами рака (Зеллер и др., 2014).

Все больше данных свидетельствуют о потенциальных связях между изменениями микробиома и эпигенетическими модификациями, предрасполагающими к канцерогенезу, хотя причинно-следственная связь до сих пор не была убедительно доказана в большинстве случаев. Например, у мышей, страдающих дефицитом фукозилирования, который нарушает взаимодействие хозяина и микробиома, наблюдаются колит, дисплазия и усиленное образование опухолей, связанное с понижением регуляции гена HES1, что коррелирует с эпигенетической потерей MLH1 (Ванг и др., 2017).

Раковые клетки характеризуются эффектом Варбурга, то есть метаболическим сдвигом от митохондриального дыхания, который включает окислительное фосфорилирование АТФ, к аэробному гликолизу и молочной кислоте, приводящим к накоплению КЦЖК бутирата в ядре. В высоких концентрациях бутират проявлял антипролиферативные (защитные от рака) свойства, обусловленные его функцией в качестве ингибитора гистондезацетилазы (HDAC) (Донахью и др., 2012; Кифер и др., 2006). Кроме того, высокие внутриклеточные концентрации бутирата способствовали производству ацетил-КоА, который добавочно влиял на ацетилтрансферазы гистона. Интересно, что эта особенность не мешала его пролиферативно-стимулирующему воздействию на здоровые колоноциты (клетки кишечника).

Обработка линий опухолевых клеток человека бутиратом и эпигаллокатехином галлатом (EGCG) приводила к их апоптозу и остановке клеточного цикла, что было опосредовано снижением уровня эпигенетических модифицирующих ферментов HDAC1 и DNMT1 (Салдана и др., 2014).

Аналогичные противоопухолевые эффекты были зарегистрированы и в клеточных линиях медуллобластомы человека (Нор и др., 2013). У людей была выявлена связь между уровнями бутирата в кале, наличием, размером опухоли и представителями микробиоты, которые являются производителями большого количества бутирата, такими как Desulfovibrio и Enterococcus faecalis. Показано, что этих микроорганизмов мало у пациентов с онкодиагнозом по сравнению со здоровыми людьми (Вейр и др., 2013).

Помимо влияния на активность HDAC, бутират подавляет образование опухоли через другие механизмы, такие как повышение индукции TNF-α, NF-κB (Хидзалова и др., 2008), подавление ангиогенеза (Згорас и др., 2003) и регулирование уровня микроРНК.