Эпигенетика. Управляй своими генами

Несколько кишечных комменсальных микроорганизмов были связаны с индукцией метилирования ДНК хозяина в опухолях. Биоптаты опухолевой ткани, полученные от людей, показали повышенную колонизацию фузобактериями по сравнению с соседними нормальными тканями, или биоптатами, полученными от людей без онкодиагноза (Костис и др., 2013). Опухоли, сильно колонизированные фузобактериями, имели повышенное метилирование некоторых генов и микросателлитную нестабильность[56]. Также они были связаны с более высокой стадией опухоли, плохой дифференцировкой опухоли и сниженной выживаемостью хозяина (Мима, 2015).

В другой работе было обнаружено, что Helicobacter pylori (HP) индуцирует метилирование промоторов генов в генах, связанных с ростом, репарацией ДНК и клеточной адгезией в клетках слизистой оболочки желудка, которые были обратимыми после удаления HP (Вен и др., 2010). Кроме того, ткани желудка, положительные по HP, характеризовались более высокой степенью метилирования ДНК, чем ткани без НР. В то же время HP-положительные опухолевые клетки желудка показали только один островок CpG с повышенным метилированием, по сравнению с клетками рака желудка, отрицательными для HP.

Предварительные усилия по использованию микробиома для лечения рака посредством эпигенетической модификации включают лечение Lactobacillus acidophilus, L. casei и Bifidobacterium breve, что приводит к усилению экспрессии генов-супрессоров опухоли, которые обычно подавляются метилированием в опухолевом процессе (Лайтфут и др., 2013).

Дисрегуляция микроРНК может также способствовать развитию опухоли, впервые описана в 1983 году, когда было обнаружено, что miR-21 (микро РНК-21) и miR-106 повышаются в кале у пациентов с хроническими заболеваниями печени по сравнению со здоровыми контрольными группами (Фейнберг и Вогелштейн, 1983). Позднее с раком были связаны еще несколько кандидатных микроРНК, такие как miR-106b, miR-144, miR-18a и miR-92a (Конг и др., 2012; Ю и др., 2013).

Существует все больше доказательств того, что одним из фундаментальных механизмов, посредством которых бутират подавляет пролиферацию в опухолевых тканях, является нормализация кластеров микроРНК, а именно miR-17-92, и последующее изменение в генах-мишенях, таких как ингибирование активности гена c-Myc и усиление экспрессии гена CDKN1C (Хаприс и др., 2014).

Исследование на здоровых добровольцах сравнило эффекты потребления в первой группе испытуемых красного мяса с диетой второй группы, включающей красное мясо, но дополненной устойчивым крахмалом. Было обнаружено, что у первой группы проявлялись повышенные экспрессии микро РНК miR-17-92 и пролиферация клеток в слизистой прямой кишки, в то время как вторая группа была защищена от этого эффекта (за счет устойчивого крахмала – пребиотика, который позволял полезным бактериям вырабатывать противовоспалительные КЦЖК) (Хамприс и др., 2014).

Клеточная линия аденокарциномы желудка показала 91 дифференциально выраженную микроРНК при заражении живым E. faecalis, в то время как только две микроРНК были изменены после инкубации с бактериальным лизатом[57] (Стрикертсон и др., 2014).

HP-инфекция может изменять уровень микроРНК частично за счет цитотоксин-ассоциированного гена A (Хайяши и др., 2013). Кроме того, измененная экспрессия микроРНК наблюдалась у больных ЯК (Пеков и др., 2012).

Другие микробиом-ассоциированные эпигенетические изменения включают колибактерин, продуцируемый группой B2 E. Coli (Эшерихия коли), цитолетальный токсин, продуцируемый грамотрицательными бактериями, генотоксины, способные индуцировать двухцепочечные разрывы ДНК, которые в свою очередь могут вызывать эпигенетические изменения, такие как фосфорилирование гистона H2AX.

5. Метаболический синдром

Метаболический синдром – комплекс общих, тесно связанных заболеваний, разделяющих общую патофизиологию, включает ожирение, сахарный диабет 2-го типа (СД2), гиперлипидемию, неалкогольную жировую болезнь печени и др. Факторы риска развития этих заболеваний включают генетическую предрасположенность и множество факторов окружающей среды, таких как дисбаланс в питании и малоподвижный образ жизни, некоторые из которых в последнее время были связаны с изменениями в кишечном микробиоме (Лей и др., 2006).

Предполагаемые механизмы, при помощи которых микробиом может влиять на метаболизм хозяина, заключаются в нарушении производства энергии, изменении барьерных функций кишечника, приводящих к эндотоксемии[58], и иммуномодулирующих эффектах, приводящих к хроническому воспалению. Точные механизмы для симбионтной модуляции метаболического здоровья и болезни остаются пока неизвестными (Кани и др., 2007).