Эпигенетика. Управляй своими генами

Кроме комменсальных бактерий, было показано, что специфические патогены влияют на эпигеном ККЭ хозяина. Например, гастрит, вызванный Helicobacter pylori, был связан с гиперметилированием MGMT – гена, который кодирует метилтрансферазу ДНК, участвующую в восстановлении естественно возникающих мутаций ДНК. Гиперметилирование MGMT снижает его уровень в эпителии желудка, что приводит к нарушению репарации ДНК и усилению мутагенеза в слизистой оболочке желудка (Сепулведа и др., 2010).

Введенный перорально патоген Porphyromonas gingivalis[55] вызывал снижение экспрессии ДНК-метил– трансферазы (DNMT1) и гистондезацетилазы в эпителиальных клетках (Инь и Чунг, 2011). Эти примеры предполагают, что дисбиотические и/или патогенные бактерии могут оказывать важное провоспалительное (повышающее воспаление) действие, опосредованное изменениями эпигенетического ландшафта хозяина.

7.4. Эпигенетические модификации, связанные с микробиомом, влияющие на нормальную физиологию

Желудочно-кишечный тракт предназначен для поддержания физиологического гомеостаза при постоянных изменениях окружающей среды, таких как различная доступность питательных веществ и наличие огромного количества комменсального микробиома, а иногда вторгающихся патогенов. Микробиом кишечника способствует этой стабильности путем передачи и обработки сигналов окружающей среды для регулировки физиологического гомеостаза хозяина. В этом разделе мы познакомимся с вкладом микробиоты в поддержание гомеостаза хозяина через эпигенетическую модификацию.

1. Беременность

Период беременности жизни млекопитающих, как известно, чувствителен к эпигеномной регуляции, которая может влиять как на мать, так и на потомство (Ли, 2015). Во время беременности питание матери может эпигенетически модулировать ДНК плода таким образом, что это может повлиять на его будущие риски развития сахарного диабета 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения (Савонна Вентура, 2015). Достаточно подробно немикробиомные аспекты мы разбирали во второй главе «Подготовка к зачатию, беременность и питание».

Роль микробиома в этом контексте только начинает выясняться. Воздействие на беременную мышь грамотрицательной бактерией Acinetobacter lwoffii было связано с эпигеномными изменениями в CD₄ Th1-клетках плода. Ацетилирование Н4 на провоспалительном ИФНγ-промоторе гена увеличивало его экспрессию, в то время как снижение ацетилирования Н4 в промоторе гена IL-4 вызывало снижение экспрессии IL-4, таким образом защищая потомство от экспериментально вызванной астмы (Брандт и др., 2011).

Паттерны метилирования ДНК в стволовых клетках кишечника, соответствующие стадии развития в периоде сразу после рождения, были частично отменены у мышей-гнотобионтов, что свидетельствует о роли микробиоты в эпигенетическом контроле созревания кишечника (Ю и др., 2015). Кроме того, обработка беременных мышей дексаметазоном была связана с модифицированным профилем метилирования ДНК и экспрессией генов TLR, а также различающейся бактериальной колонизацией у потомства. У мышат увеличилось количество микроорганизмов Firmicutes и уменьшилось Вacteroidetes, что позволяет предположить, что эпигенетические изменения, индуцированные внутриутробными влияниями, могут влиять на раннюю микробную колонизацию и кишечное развитие потомства, что в свою очередь может быть связано с восприимчивостью к различным заболеваниям позже, во взрослом возрасте (Кортес и др., 2016).

2. Питание

Недавно было предложено, что микробиом регулирует вызванные диетой эпигенетические изменения у хозяина. Кишечная микробиота меняется количественно в течение дня, а также функционирует по-разному в зависимости от времени суток (Лианг и др., 2015). Эти колебания контролируются временем и составом пищи. Неспособность ритмично контролировать микробиоту при помощи еды приводит к дисбиозу, что способствует ожирению и другим проявлениям метаболического синдрома (Тайсс и др., 2015).

Для изучения физиологических движущих сил этих явлений на генетической модели мышей с дефицитом часовых генов Per1 и 2 наблюдалась выраженная потеря суточных колебаний бактериальной адгезии (прикрепления) (Тайсс и др., 2016). Когда Per1-/Per2-дефицитные мыши подвергались своевременному кормлению, в котором мыши имели доступ к пище только в определенную фазу суток, нормальные колебания микробиоты восстанавливались.