Первыми европейцами-непортугальцами, которым удалось наладить регулярную торговлю с частью Дальнего Востока, были испанские искатели приключений, которые 21 ноября 1564 г. вышли из Мексики на пяти кораблях и в 1564 г. высадились на Филиппинах. Эти острова, впервые открытые Магелланом, находились в португальской зоне влияния, ограниченной произвольной линией, зафиксированной в Сарагосском договоре, но португальцы никогда не проявляли к ним большого интереса и лишь выразили слабый протест, когда Мигель Лопес де Легаспи приплыл из Мексики, провел хорошо организованное и почти бескровное завоевание и обосновался сначала на острове Себу, а потом в Маниле. Португальская торговля пряностями в то время испытывала серьезные трудности из-за политической ситуации в Индийском океане, а новый путь на Дальний Восток был даже еще более привлекательным, чем обычный. Однако план открытия торговли пряностями с Молуккскими островами через Филиппины и Мексику вызвал немедленную ревнивую реакцию Португалии, и от него отказались. Сам Легаспи предложил в качестве альтернативы торговлю шелком, который можно было без труда купить с китайских джонок, часто заходивших в Манилу. За последовавшие 30 лет ревность португальцев сменилась на готовность сотрудничать в военно-морской и торговой областях. Колония испанцев в Маниле стала главным рынком для торговцев из Макао, которые продавали кантонский шелк за американское серебро, и вскоре контролировала большую часть бизнеса на Филиппинах. Когда в XVII в. португальцы утратили доступ к Японии, а голландцы закрыли для них Малаккский пролив, манильская торговля помогла спасти Макао от коммерческого угасания.
Транстихоокеанская торговля установила прямую связь между обществом, в котором серебро пользовалось высоким спросом, и обществом, где его было много и оно было дешевым, поэтому у испанцев была возможность покупать шелк в Маниле по ценам, которые оправдывали пугающе долгое и опасное плавание между двумя очень жаркими и вредными для здоровья уголками земного шара. Акапулько – конечная точка плавания в Мексике, как и Веракрус и Портобело, оживлялся только тогда, когда приходили галеоны. В оставшуюся часть года его население уходило выше в горы в места с более благоприятными условиями для жизни. Из Акапулько в сторону Манилы дул пассат в течение 8—10 недель. Как и в Атлантике, обратное плавание было опасным. Единственные безопасные маршруты с запада на восток через Тихий океан проходят в средних широтах. Манильские галеоны использовали путь, впервые пройденный Андресом де Урданетой в 1565 г. Покинув Манилу, они шли два месяца, борясь со встречным ветром, на северо-восток в регионе, где обычно дуют легкие переменные ветры, который, однако, подвержен частым тайфунам. В этом регионе чаще всего случались кораблекрушения. На 40-х градусах северной широты обычно можно было легко найти ветер, который отнес бы корабли к берегам Калифорнии, а оттуда – на юго-восток к Акапулько. Все плавание в обратную сторону занимало от 4 до 7 месяцев, а в более длительных плаваниях голод, жажда и цинга всегда забирали немалую часть корабельных команд. Корабли, используемые в этой торговле, были построены в основном на Филиппинах из местного тикового дерева европейскими мастерами и местными ремесленниками. У них была репутация самых крепких и долговечных кораблей в мире.
В конце XVI в. большая часть шелка, выгруженного в Акапулько, на мулах отправлялась через Мексику и из Веракруса реэкспортировалась в Испанию – столь настоятелен был в Европе спрос на шелк и столь недостаточны его поставки. Еще большие партии шелка переправлялись вдоль побережья из Акапулько в Перу, так как тихоокеанские ветра мешали прямому плаванию с Филиппин в Перу. В рекордный 1597 г. количество серебряных слитков, отправленных из Акапулько в Манилу, стоимостью 12 миллионов песо, приблизилось к общей стоимости официальной трансатлантической торговли. В XVII в. торговля резко пошла на спад. Шелк, привезенный в Европу столь долгим и сложным путем, не мог конкурировать с растущими объемами шелка из Китая и Персии (Ирана), ввозимыми в Европу голландцами, и приблизительно в 1640 г. его поставки из Мексики в Испанию прекратились. Что касается торговли с Перу, то она никогда не нравилась испанским официальным кругам, потому что она уводила перуанское серебро на голодный до денег Восток и наводняла Перу китайскими товарами, нанося вред рынку тканей из Испании. Производство серебра в Перу тоже стало падать. С 1631 г. торговля между вице-королевствами была запрещена. Транстихоокеанская торговля сократилась до объема, который могла поглотить одна Мексика. Тем не менее галеоны из Манилы продолжали свои опасные, но всегда прибыльные рейсы до конца XVIII в. Манила все это время оставалась местом встречи – на полпути вокруг света – наследников Колумба и Васко да Гамы, победой морского взаимодействия вопреки вероятности.