С VIII века в крае начинают преобладать славяне, особенно племя северян. От северян остались названия реки Северский Донец, города Новгород-Северский (где княжил Игорь, воспетый в «Слове о полку Игореве»). Славяне недолго удерживались в этих степях. Уже в конце XI столетия половецкий натиск отбросил их на север и запад, под спасительную сень лесов, и донецкие степи вновь стали «Диким Полем». В районе нынешнего города Славянска находилась ставка хана Кончака. Именно на территории нынешней Донецкой области произошла битва на реке Каяле в 1185 году, когда потерпел поражение и попал в плен к половцам князь Игорь. На реке Калке, ныне Кальчик, притоке Кальмиуса, в 1223 году произошла первая битва русских князей с монголами.
С этого времени и вплоть до эпохи XVII века хозяевами края были татары, до наших дней дошли остатки некоторых золотоордынских городищ. По мере упадка Золотой Орды и превращения татарского населения края, подчиненного Крымскому хану, в профессионалов набегов на Русь, татарские города исчезли, и степи вновь приняли первобытный пустынный вид. В политическом отношении донецкий край оказался «ничейной» землей между Крымским ханством, Московским царством, Речью Посполитой и Запорожской Сечью. В XVII веке граница Русского государства и земель Войска Донского с Крымским ханством проходила по Северскому Донцу. Выше Святогорского монастыря ее охраняли слободские казаки, а ниже, по течению Донца, находились укрепленные городки донцев.
В 1571 году после очередного татарского набега здесь по распоряжению Ивана Грозного побывали с инспекционной поездкой князь Тюфякин и дьяк Ржевский, установившие в истоке Миуса пограничный знак в виде креста. В 1579 году правительство сформировало специальные подвижные конные части для патрулирования степных шляхов от реки Миус до реки Самары.
Впрочем, уже в XVI и особенно XVII веках в донецких степях активно действуют запорожские и донские казаки. Продвигаясь по реке Кальмиус к Азовскому морю, казаки стали создавать по берегам реки укрепленные зимовники. В начале XVII века здесь стали оседать русские служилые люди Изюмской черты, а также черкасы (малороссы, ушедшие от польского господства с территории польских владений на Украине). В 1600 году возникли Алексеевка, Чернухино, слобода Старая Белая (ныне Луганской области), в 1637-м – Осиновый острог, в 1644-м для защиты солеварен от набегов крымцев был построен острог Тор (названный так по одноименной реке). Не отставали и донские казаки: в 1607 году после разгрома восстания Болотникова его соратник атаман Шульгейко ушел в Дикое Поле и на Айдаре заложил Шульгин-городок. В 1640 году на реке Борове возник Боровской городок, в 1642-м – Старый Айдар, затем Трехизбянка, Луганский и другие казачьи городки.
Во второй половине XVII века началась масштабная миграция малороссов на восток, в Слободскую Украину. Северная часть нынешнего Донбасса стала в те времена частью Слобожанщины. На Торских озерах выросли Маяцкий (1663), Соляной (1676), Райгородок (1684) и еще ряд поселений, что свидетельствовало о быстром росте населения. Здесь вперемешку селились донские и запорожские казаки, беглые крестьяне из Левобережной Украины и Южной России. В 1668 году в Маяках, например, жили 100 русских московских «людей» и 37 «черкасов» (украинцев).
В северной части края, в районе нынешнего города Славянска, еще в 1625 году русские поселенцы начали добычу соли. В казачьих поселениях и городках вдоль Северского Донца и Дона было налажено металлургическое, горное и кузнечное производство. Изюмские и донские казаки стали варить соль не только в Славянске, но и на Бахмутке – притоке Северского Донца. Возле новых соляных промыслов вырос городок Бахмут (известен с 1663 года). Помимо соли, казаки прекрасно знали о каменном угле, который применяли для разжигания костров. Кроме того, казаки научились добывать свинцовые руды, выплавляя металл в особых ковшах. Тем не менее близость к Крымскому ханству, превращавшая условную степную границу России и Крыма в постоянное поле боя, отнюдь не способствовала развитию края.
Однако развитие края не останавливалось. В 1703 году был создан Бахмутский уезд (в составе Азовской, в дальнейшем Воронежской губернии), включавший практически все существующие на тот момент поселения современного Донбасса.
В 1730 году создается новая укрепленная Украинская линия, соединившая цепью укрепленных мест среднее течение Днепра с Северским Донцом. При Екатерине II была проведена Днепровская линия укреплений по южной границе Екатеринославской губернии. В результате обширные пустынные территории, прикрытые укрепленными линиями, стали доступны для заселения.
По первой ревизии 1719 года в уезде проживало 8747 душ (6994 русских и 1753 украинца). В 1738 году их стало 8809 (6223 русских и 2586 украинцев). Как видим, темпы заселения были слабыми, что вызывало определенную озабоченность в Петербурге. Именно в этом крае впервые в России были предприняты попытки создавать поселения иностранных колонистов.