Философия запаха. О чем нос рассказывает мозгу

Как нейронное картирование зрительной системы стало применяться к обонятельной? Параллели со зрительной системой были проведены уже при открытии рецепторов. Выявление механизма вторичных мессенджеров и рецепторов в обонятельной системе во многом опиралось на передовые знания о передаче сигнала в зрительной системе и изучение зрительного пигмента родопсина, выполняющего функцию рецептора на поверхности клетки. Ожидалось, что дальнейшее моделирование по аналогичному принципу приведет к прогрессу, а после выявления зрительного рецептора – к обнаружению чего-то вроде «носового кода». Знание такого кода казалось необходимым для изучения взаимосвязей между поведением нейронов и запахом. Поэтому первым делом требовалось найти рецептивные поля недавно обнаруженного семейства трансмембранных белков. Ученые полагали, что эти поля объяснят, какие характеристики молекул система выделяет, собирает и представляет в виде топологических карт.

Однако надежды не оправдались. Сложность молекулярного механизма обоняния превзошла все ожидания. Мало того что размер семейства рецепторов превышал размер всех ранее обнаруженных семейств – как сообщили Бак и ее постдокторант Беттина Малник в 1999 году, эти рецепторы действовали за счет комбинаторного кодирования[121]. Каждый обонятельный рецептор отвечал не только на специфический лиганд или группу однотипных лигандов, таких как молекулы мускуса с кольцевой структурой. Оказалось, что один рецептор этого семейства может узнавать целый спектр молекул с разными характеристиками, и наоборот, одна молекула может связываться с несколькими рецепторами с разным молекулярным строением. Число возможных взаимодействий с раздражителями было гигантским. Кроме того, при таком развороте существование «первичных запахов» оказывалось маловероятным[122]. Идея строилась на аналогии с первичными цветами в зрительной системе, где небольшой набор цветов отвечает за свойства и диапазон их смесей. Однако из-за комбинаторного кодирования идея ограниченного числа первичных запахов оказывалась бессмысленной.

Но комбинаторное кодирование было лишь частью проблемы. Другая сложность заключалась в чувствительности обонятельных рецепторов, в частности, в характере их экспрессии в клетках. Иллюстрирует эту проблему одна редко упоминаемая деталь открытия Бак и Акселя. Строго говоря, в 1991 году Бак и Аксель не показали, что найденное ими обширное семейство генов действительно отвечает за экспрессию обонятельных рецепторов. В заголовке статьи «Новое мультигенное семейство может кодировать рецепторы запаха: Молекулярные основы распознавания запахов» Бак и Аксель не скромничали; они намеренно использовали модальный глагол «может». Кажется очевидным, что обнаруженные Бак и Акселем гены должны быть генами обонятельных рецепторов, но им не хватало неопровержимых доказательств. Стандартным методом для идентификации функции генов этого семейства была бы гетерологичная экспрессия: встроить исследуемые гены в необонятельные клетки, такие как клетки дрожжей, чтобы клетки могли синтезировать рецепторные белки, а затем проверить реакцию на различные одоранты, на которые в норме эти клетки не реагируют.

Но такая простая с виду стратегия оказалась чрезвычайно сложной. Гены обонятельных рецепторов с большим трудом удавалось ввести в какие-либо другие клетки, кроме обонятельных нервов. На эту работу ушло полтора десятка лет. Все же в 1998 году Стюарт Фаерштейн и его бывший аспирант Хайцин Чжао нашли хитрый способ обойти это препятствие[123]. Фаерштейн так рассказывает о том, что придумал Чжао: «Однажды он вбежал в мой кабинет и сказал: “Я знаю, какие клетки мы можем использовать для экспрессии обонятельных генов. Обонятельные нейроны!”» Фаерштейн немедленно указал на сложность положения, поскольку «в этом-то и проблема: обонятельные нейроны всегда были единственными клетками, в которых экспрессировались гены этих рецепторов». Поскольку в клетках мышиного эпителия тысячи таких генов, как можно с уверенностью сказать, что продукт какого-то отдельного гена особым образом реагирует на конкретный запах? Иными словами, казалось невозможным узнать, что именно X – а не любой – так реагировал на Y.