Первоначально наиболее мощным казалось немцам движение четников, возглавлявшееся полковником (впоследствии генералом) югославской армии Драже Михайловичем, назначенным военным министром королевского правительства в изгнании. Он был очень осторожен в развертывании активных действий против оккупантов. Как пишут Ланц и Гейссер, «сам Михайлович был поражен казнью примерно 35 000 сербских заложников за деятельность четников в ходе Первой мировой войны и был намерен избежать повторения любых подобных наказаний за слишком поспешное восстание сил под его командованием. Таким образом, деятельность четников в основном сводилась к небольшим операциям и саботажу… Антироялистская политика партизан и антикоммунизм четников вскоре привели к братоубийственному конфликту между ними, которым в своих интересах незамедлительно воспользовались немцы. Если четники в основном состояли из местных подразделений, которые можно было созывать в случае необходимости, то партизаны поддерживали большое число крупных и активных мобильных групп, способных передвигаться по стране и не привязанных к какой-либо отдельной местности. Как следствие, партизаны не колебались, как четники, надо ли проводить операции, из-за которых оккупанты могли начать суровое преследование населения, факт, который еще больше усиливал враждебность четников к партизанам. Вскоре среди повстанцев начался конфликт, при котором одни югославские силы нападали на другие югославские силы, уже сражавшихся против оккупантов». Были также отдельные югославские повстанческие отряды, не подчинявшиеся ни Тито, ни Михайловичу.
Как отмечал Рендулич, на Балканах «войскам приходилось вести тяжелую борьбу за свое существование. Чтобы подавить партизанское восстание, нужно было действовать активно и энергично. Методы борьбы партизан заставляли немецкое командование пользоваться аналогичными методами, дабы быстро расправляться с восставшими и спасать жизнь собственных солдат. Через несколько месяцев оккупационным войскам удалось сломить партизанское движение и восстановить спокойствие. Михайлович, видя, какие потери несет его народ от партизанской войны, прекратил борьбу. Таким образом, осенью 1941 года в Сербии опять было восстановлено нормальное положение, не считая отдельных рецидивов со стороны мелких отрядов, переставших подчиняться Михайловичу».
Население Югославии, страдавшее от кровавых межэтнических распрей, этнических чисток, потянулось к коммунистам, с их интернациональной программой и провозглашением равенства всех народов. Противник Тито, Михайлович, 20 декабря 1941 года обнародовал программные тезисы, которые требовали от четников «создать Великую Югославию и внутри ее Великую Сербию, этнически чистую в границах Сербии, Черногории, Боснии и Герцеговины, Срема, Баната и Бачки», а также «бороться за включение в нашу национальную жизнь всех славянских территорий, находящихся во власти итальянцев и немцев (Триест, Гориция, Истрия и Корушка) и территорий в Болгарии и Северной Албании, включая Шкодер». Он прямо требовал «провести чистку государственной территории от всех национальных меньшинств и чуждых элементов», в том числе «Санджак – от мусульманского, а Боснию – от хорватского и мусульманского населения».
Но деятельность четников в большей мере сводилась к декларациям, а не к активной борьбе с немцами или итальянцами. Зато люди Михайловича осуществляли этнические чистки среди боснийского, хорватского и албанского населения.
Уже к концу 1941 года немцы и итальянцы поняли, что их главный противник – Тито. Немцам удалось подавить к началу 1942 года восстание в Сербии и во многом нейтрализовать четников Михайловича, но Тито перенес основные усилия партизанской армии в Хорватию и Боснию – в районы проживания сербского меньшинства, которое подвергалось преследованиям со стороны хорватов и мусульман и охотно пополняло партизанские ряды. Немецкие подсчеты потерь, понесенных югославскими партизанами с начала оккупации до июля 1942 года, дают цифру примерно в 45 тыс. человек убитыми (наверняка преувеличенную), и еще тысячи были отправлены на принудительную работу в Германию и оккупированные территории или помещены в лагеря для интернированных. Вместе с арестованными немцы в качестве превентивной меры вывезли из страны большое число бывших югославских чиновников вне зависимости от того, можно ли было доказать их связь с партизанами.
23 сентября 1942 года в Виннице произошла встреча А. Гитлера с главой «Независимого государства Хорватия» А. Павеличем; Гитлер заявил Павеличу, что из-за повстанческого движения Германия не получила с югославской территории нужного числа рабочих и необходимого сырья. Было решено две хорватские легионерские дивизии, завершающие обучение в Австрии, направить не на Восточный фронт, а в Югославию.
В свою очередь, в ноябре 1942 года Тито основал в Бихаче альтернативное правительство – Антифашистское вече народов Югославии.