Ген. Очень личная история

9 сентября 1999 года, через девять лет после того, как Аши де Сильва получила первую дозу генетически модифицированных лейкоцитов, парень по имени Джесси Гелсингер прилетел в Филадельфию, чтобы принять участие в других генотерапевтических испытаниях. Гелсингеру было 18. Фанат мотогонок и реслинга, обладатель легкого, беззаботного нрава, он, подобно Аши де Сильва и Синтии Катшелл, родился с мутацией в одном метаболическом гене. У Джесси это был ген OTC, кодирующий орнитинтранскарбамилазу, фермент, который синтезируется в печени и осуществляет один из ключевых этапов разрушения белков. При дефиците этого фермента в теле накапливается аммиак, побочный продукт белкового метаболизма. Аммиак – компонент многих чистящих средств – повреждает кровеносные сосуды и клетки, просачивается через гематоэнцефалический барьер и в итоге медленно отравляет нейроны головного мозга. Большинство пациентов с мутациями в OTC умирают в детстве. Даже на строгой безбелковой диете они по мере роста отравляются продуктами распада собственных клеток.

Из всех детей, которым не повезло, и они родились с таким заболеванием, Гелсингер мог считать себя самым удачливым: его вариант дефицита OTC был довольно мягким. Свою мутацию он не унаследовал от отца или матери, она спонтанно возникла в одной из его эмбриональных клеток, возможно, в самом начале внутриутробного развития. Генетически Гелсингер представлял собой редкий феномен – человеческую химеру, лоскутное клеточное одеяло, где в части клеток ген OTC работал, а в части – нет. И все равно его способность перерабатывать белки была сильно нарушена. Джесси соблюдал тщательно откалиброванную диету – каждую калорию и порцию оценивали, отмеряли, учитывали – и ежедневно принимал по 32 таблетки, чтобы держать свой уровень аммиака под контролем. Но, несмотря на столь радикальные меры предосторожности, Гелсингер все же прошел через ряд жизнеугрожающих эпизодов. Так, в четыре года он с удовольствием съел сэндвич[1097] с арахисовым маслом и поплатился за это комой.

В 1993-м, когда Джесси было 12[1098], два педиатра из Пенсильвании, Марк Бэтшоу и Джеймс Уилсон, начали опыты по генотерапии детей с дефицитом OTC. Уилсон, когда-то в колледже игравший в американский футбол, был склонен к риску и амбициозным экспериментам с людьми. Он основал генотерапевтическую компанию Genova и Институт генотерапии человека при Пенсильванском университете. И Уилсона, и Бэтшоу интересовал дефицит OTC. Как и дефицит ADA, это заболевание связано с дисфункцией единственного гена, что делало его идеальным тестовым объектом для генотерапии. Но формат терапии, задуманный Уилсоном и Бэтшоу, был гораздо радикальнее: вместо того чтобы а-ля Андерсон и Блейз извлекать клетки, генетически модифицировать их и возвращать в детей, ученые планировали внедрять нормальный ген в тело напрямую, тоже с помощью вирусов. И это уже не было бы облегченной версией генотерапии: они создали бы вирус, несущий ген OTC, и доставили бы его в печень по кровяному руслу, позволив вирусу заражать клетки прямо на месте, in situ.

Уилсон и Бэтшоу полагали, что инфицированные вирусом клетки печени начнут синтезировать фермент OTC и дефицит скорректируется. Сигналом успеха станет снижение уровня аммиака в крови. «Это казалось довольно незатейливым», – вспоминал Уилсон. Для доставки гена коллеги выбрали аденовирус, который может вызывать разве что «простуду» и не связан ни с какими серьезными заболеваниями. Казалось, это был безопасный и разумный выбор: самый вкрадчивый из вирусов послужит транспортным средством для самого смелого за десятилетие генетического эксперимента над человеком.