Генетическая лотерея

Золотым стандартом диагностирования склонности к злокачественной гипертермии является галотан-кофеиновый контрактурный тест. Для этого теста необходимо взять биопсию мышц и подвергнуть образец мышцы воздействию галотана и кофеина, чтобы проанализировать его реакцию на анестезирующий газ. Согласно одному из существующих протоколов, человек считается восприимчивым к злокачественной гипертермии, когда результаты теста и на кофеин, и на галотан положительные. Если только один тест положителен, диагноз считается сомнительным. Галотан-кофеиновый контрактурный тест является дорогостоящим, проводится только в специализированных центрах тестирования (в России сейчас не применяется), требует хирургического вмешательства для изъятия образца и может давать сомнительные, а также ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Можно также сделать генетическое тестирование, однако необходимо помнить, что реакцию злокачественной гипертермии могут провоцировать множество мутаций в разных локусах, часть из которых, возможно, еще не выявлена учеными.

Лечение

Основным препаратом для лечения злокачественной гипертермии является препарат дантролен. Он блокирует рианодиновые рецепторы и уменьшает внутриклеточную

концентрацию кальция. Препарат вводится немедленно при подозрении на злокачественную гипертермию.

Также применяются симптоматические средства – пакеты со льдом, подача кислорода через маску, антиаритмические лекарственные средства.

Правда, что лекарства могут быть неэффективны из-за генов?

Влияние наследственности на вариабельность эффектов лекарственных препаратов изучает фармакогенетика. Это направление в медицине не такое новое – первые упоминания относят к 1957 году, когда генетик Арно Мотулски из Сиэтла опубликовал статью, в которой обсуждались доказательства того, что побочные реакции на противомалярийный препарат примахин и мышечный релаксант хлорид суксаметония являются наследственными и связаны с дефицитом активности специфических ферментов. Сам термин «фармакогенетика» появился в 1959 году.

С годами количество открытых вариантов генов, которые могут оказывать влияние на метаболизм препаратов, увеличивалось. Большинство таких генов кодируют ферменты, которые метаболизируют одно или несколько лекарств. Обнаружилось, что некоторые варианты делают лекарства токсичными, другие – неэффективными и т. д. Однако скрининг на такие варианты до сих пор мало применяется в клинической медицине.

Дело в том, что некоторые исследования не показывают большой потенциальной выгоды от повсеместного внедрения фармакогенетического вмешательства. Кроме того, замедлилась скорость обнаружения генов, лежащих в основе побочных реакций. В настоящее время варианты примерно в 20 генах позволяют прогнозировать реакции на 80–100 лекарств.

Итак, на что же способна фармакогенетика? Фармакогенетическое тестирование может помочь врачам решить, какие лекарства применить, а также как скорректировать дозу для конкретного пациента. Разумеется, речь идет не о всех препаратах. Фармакогенетический тест может предоставить информацию о конкретных генах, которые кодируют некоторые ферменты, помогающие организму метаболизировать лекарства. Генные варианты – аллели – обозначаются «звездочкой», за которой следует номер (например, * 1, * 5, * 13). Аллели имеют различные уровни активности. У каждого человека две копии гена, соответственно, аллеля у каждого два. Пары аллелей можно разделить на условные группы в зависимости от ферментативной активности продукта, который они кодируют:

• медленный метаболизатор: аллели несут такие мутации, которые вызывают либо синтез недостаточного количества фермента, либо образование дефектного неактивного фермента, что влечет за собой снижение ферментативной активности и даже полную потерю активности. В таком случае медленно выводятся препараты, метаболизируемые этим ферментом. Поэтому у пациента существует риск достижения высокой концентрации препарата в плазме крови, что вызовет побочные эффекты. В связи с этим медленным метаболизаторам требуется тщательный подбор дозы препарата;

• нормальный метаболизатор: обычно они имеют два активных аллеля или один функциональный и один частично активный аллель;

• промежуточный метаболизатор: обычно имеют один активный аллель, что означает, что им могут потребоваться более низкие дозы препарата;

• сверхбыстрый метаболизатор: для них характерно наличие трех или более функциональных аллелей (такое бывает при дупликации гена). Людям со сверхбыстрым метаболизмом может потребоваться более высокая доза препарата или замена на препарат, в метаболизме которого не участвует данный фермент.