В мае 1943 г. самолеты Ме-410A-1/U2 поступили в III./ZG 1, находившуюся в Тунисе. Кроме того, Ме-410 поступили в 2.(F) /122, находившуюся в то время на Сардинии. Эта разведывательная эскадрилья имела на вооружении также самолеты Ю-88. 2 апреля около 15 самолетов Ме-410 из KG 51 участвовало в преследовании бомбардировщиков из 2-го дивизиона ВВС США. Вскоре после приземления самолетов на базе в Великобритании, немцы совершили налет на аэродром. Потеряв всего один Ме-410, немецкие летчики уничтожили на земле большое количество американских самолетов.
К концу 1943 г. завод в Аугсбурге выпустил 457 самолетов Ме-410. Первые самолеты, построенные Дорнье, были приняты люфтваффе в декабре 1943 г., следующие 11 машин приняли уже в январе 1944 г.
Первой потерей V./KG 2 стал Ме-410А-1 (U5+KG, пилот – фельдфебель Цвисслер, стрелок – старший сержант Райд), сбитый в ночь с 14 на 15 июля над Эссексом (район Феликсстоув). Самолет записал на свой счет лейтенант авиации Бантинг из 85-й эскадрильи («Москито» NF XII). Очередной Ме-410 из V./KG 2 был также сбит бомбардировщиком «Москито» из 85-й эскадрильи в районе Дюнкерка. Третий Ме-410 стал жертвой «Москито» из 256-й эскадрильи в районе Бичи-Хед. В начале 1943 г. в налетах союзников на немецкие объекты участвовало ограниченное количество самолетов. Летом интенсивность налетов значительно возросла и продолжала увеличиваться.
В результате немцам потребовалось гораздо больше истребителей для обороны своей территории. Необходимые машины поступали со сборочных конвейеров или снимались с фронта. Тяжелые двухмоторные истребители хорошо подходили для длительных боев с американскими четырехмоторными бомбардировщиками, неся при этом более тяжелое вооружение.
В сентябре 1943 г. II./ZG 26 «Horst Wessel» начала переоснащение. Старые Ме-210 заменяли на Ме-410A-2/U4. Пройдя переоснащение, группа вместе с ZG 76 противостояла американской 8-й воздушной армии. 16 марта 1944 г. отряд Ме-110 и Ме-410 атаковали крупную формацию американских бомбардировщиков (около 500 В-17 и 2000 В-24), бомбивших авиационные заводы на юге Германии. Истребители обстреляли американцев из пушек и ракетами, сбив 18 самолетов. Столь тяжелые потери американцев объяснялись тем, что немцы атаковали американские бомбардировщики в тот момент, когда истребители сопровождения поворачивали назад из-за недостаточного радиуса действия.
В апреле 8-я воздушная армия ВВС США продолжила налеты. 10 апреля 900 «Летающих крепостей» и «Либерейторов» вылетели на бомбежку шести целей на востоке Германии. Бомбардировщики сопровождали шесть истребительных групп «Мустангов» и четыре группы «Лайтнингов». Между Познанью и Ростоком 45-е и 13-е бомбардировочное крыло были атакованы Ю-88 и Ме-410, вооруженными ракетами. Американцы потеряли 25 машин. Шедшее без прикрытия 40-е бомбардировочное крыло немецкие истребители перехватили над Штеттином. И в этом случае американцы понесли тяжелые потери. Всего 8-я воздушная армия США в эти дни потеряла 52 «Летающие крепости», 12 «Либерейторов» и 16 истребителей прикрытия.
Летом 1943 года Ме-410A-2/U4, вооруженные пушками ВК 5, поступили в заново сформированную группу II./ZG 26. Группа входила в систему противовоздушной обороны рейха и смогла сбить большое количество американских бомбардировщиков. Однако 13 мая 1944 г. при попытке перехватить американские бомбардировщики в районе Познани немецкие тяжелые истребители понесли тяжелые потери в бою с американскими истребителями «Мустанг». В результате группа потеряла боеспособность. В дальнейшем ее переоснастили истребителями ФВ-190 и переименовали в II./JG 6.
7 июля Ме-410 вместе с ФВ-190 атаковали группу В-24, летевшую бомбить авиационные заводы и завод синтетического топлива. Семь Ме-410 завязали бой с двумя группами «Лайтнингов». Один Р-38, пилотированный капитаном Джеймсом Моррисом (7 воздушных побед), из 20-й группы попал под огонь 13-мм пулеметов одного из Ме-410 и был сбит. Когда же в бой вступила 38-я истребительная эскадрилья, союзники в течение нескольких минут сбили три и повредили четыре Ме-410.
Летом 1944 г. немецкие заводы синтетического топлива, расположенные в Австрии, Венгрии и Чехословакии, стали целью 15-й воздушной армии США, базировавшейся в Италии. 16 июня 1944 г. 37-я бомбардировочная группа совершила налет на завод «Nova» в Швехате (возле Вены) и «Apollo» в Посони (Венгрия). Выходивших к цели американцев со всех сторон атаковало около 40 немецких одно– и двухмоторных истребителей, в том числе и Ме-410. В завязавшемся бою немцы потеряли несколько машин. Один Ме-410А-1 из I./ZG 76 упал в шести километрах от Гонью (Венгрия). Экипаж погиб. Другой Ме-410В-2 «Hornisse» из II./ZG 76 разбился в 18 км восточнее Дьера (Венгрия).