Поворотным для Пфальца стало правление Фридриха III
(1559–1576), человека глубоко религиозного, но лишенного больших правительственных талантов. С ним произошла и смена династии: в лице Фридриха в Гейдельберге воссела младшая, зиммернская ветвь пфальцских Виттельсбахов. Он ввел в Пфальце кальвинизм, что вызвало двоякие и равно тяжелые для судеб Пфальца последствия. Прежде всего обращение Фридриха спровоцировало конфликт в собственном Доме, главным образом с хранившим верность лютеранству братом Райхардом Зиммерном и сыном своим Людвигом, бывшим правителем Верхнего Пфальца, не желавшим отступать от евангелической Реформации. Вместе с тем последовало решительное отторжение от Гейдельберга местного дворянства, почти сплошь настроенного пролютерански и раздраженного религиозными новшествами своего патрона. После смерти в 1576 г. отца Людвиг VI (1576–1583) в качестве курфюрста на несколько лет восстановил евангелическое вероисповедание в Гейдельберге, что, впрочем, не помешало возвращению пфальцских земель в лоно кальвинизма в годы регентства его младшего брата Людвига Иоганна Казимира (1583–1592). Будучи опекуном наследника, будущего Фридриха IV, регент постарался привить принцу ортодоксальное реформатское благочестие и сплотить вокруг Гейдельберга кальвинистских князей на западе Империи. Прямым следствием реставрации кальвинизма стал окончательный распад старой пфальцской клиентелы. Лютеранское дворянство покидало ряды ленников курфюрста и целенаправленно стремилось приобрести имперский статус, пополняя при поддержке императора ряды непосредственного имперского рыцарства. Курфюрст, ведя переговоры с сословиями, находил опору лишь в городских общинах и немногих графских семьях из Веттерау или рейнского левобережья, как, например, графов фон Эрбах, что было явно недостаточно для погашения финансового долга. Угрожающим стал и раскол в семье: лютеранский властитель Зиммерна Райхард, один из опекунов принца, требовал признания совершеннолетия наследника лишь по достижении последним 25 лет, мечтая стать администратором Пфальца, что означало бы лютеранскую реставрацию. Спасая реформатскую церковь, Иоганн Казимир, а затем и Фридрих IV все теснее блокировались с кальвинистами-радикалами из соседних земель. Ко двору в качестве гофмейстера был приглашен граф Людвиг Сайн-Виттгенштейн, тесные отношения поддерживались и с младшим братом Вильгельма Оранского Иоганном Нассау-Дилленбург. Тем самым обозначилась и специфическая направленность пфальцских интересов: они теперь концентрировались на западе Империи, обеспечиваясь союзом с реформатскими графами Веттерау и Нассау, а также политической поддержкой Нидерландов и французских гугенотов. Одновременно, не желая оставлять верхнепфальцские земли под контролем своих лютеранских родственников, Фридрих сделал ставку на своего штатгальтера, решительного кальвиниста князя Христиана Ангальт-Бернбурга (1586–1630). Его весьма энергичное и толковое правление сглаживало острое религиозное противостояние в Верхнем Пфальце, позволяя Гейдельбергу навести более надежные мосты со своими юго-восточными землями.
В целом к началу правления Фридриха V
(1610–1623) Гейдельберг сумел завершить перестройку своих политических ориентиров, вызванных религиозной реформой Фридриха III. Гораздо явственнее, нежели в начале века, обозначился его союз с западноимперскими, преимущественно рейнскими силами немецкого протестантизма и Нидерландами. Тем самым Пфальц обретал новые точки опоры взамен утраченных в борьбе с Баварией. Но поворот в религиозной политике сопровождался громадными внутренними издержками: была разрушена почти вся система традиционной клиентелы Гейдельберга. Помимо утраты доверия со стороны целых анклавов (Верхний Пфальц) была нарушена жизненно важная сетка ленных связей с местным лютеранским дворянством, что лишало кальвинистских курфюрстов не только вассалов, но и важнейших источников финансовых доходов. Трагическим следствием выступал нараставший финансовый кризис. Необходимо было компенсировать отсутствие внутренних перспектив, и гейдельбергские властители нашли выход в решительной династической, имперской и зарубежной политике. Они стремились оживить силы немецкого протестантизма и оказаться во главе их: лишь таким образом, будучи лидерами сплоченной фракции радикалов, можно было надеяться взять реванш в противостоянии с мюнхенской родней и предотвратить окончательный внутренний паралич.