Римская курия слишком дорожила доходом от продажи индульгенций, чтобы отказаться от него, не устроив себе какую-либо компенсацию. Едва только Александр VI согласился признать недействительность выданных индульгенций, как сразу же стали назначаться комиссии, расследующие причастность к ереси того или иного лица. Комиссии эти не безвозмездно выносили приговоры, противоречащие постановлениям инквизиционных трибуналов.
Избранный папой 1 ноября 1503 года Юлий II, как и его предшественники, время от времени выдавал индульгенции, назначал особые комиссии для рассмотрения некоторых еретических дел и пытался вернуть право апелляционного суда Римской курии. При этом он менял свои решения в зависимости от того, что считал для себя наиболее выгодным в конкретный момент, нисколько не принимая во внимание недавно данные за определенную сумму торжественные обещания. В конце концов между ним и Фердинандом 31 августа 1509 года было заключено соглашение, согласно которому Супрема должна была собрать все индульгенции, рассортировать их на полученные по заслугам и обманным путем; обманщики подлежали строгому наказанию, а «справедливые» индульгенции следовало снабдить подписью королевского консула; без этой подписи отныне все индульгенции объявлялись недействительными.
Это не помещало очередному папе Льву X выдавать индульгенции без всякого согласования с испанскими чиновниками — особенно после того, как 23 января 1516 года умер Фердинанд II. Более того, Римская курия при нем нередко стала вмешиваться в самые мелкие дела инквизиции. Показательно дело некоего Бернардино Диаса. В 1518 году он был привлечен толедским трибуналом к суду и вскоре оправдан; полагая, что доносчиком был его знакомый Бартоломе Мартинес, Диас, выйдя из тюрьмы, убил его и бежал в Рим. Инквизиционный трибунал приговорил его к сожжению
Особые опасения по поводу вмешательства Рима в дела инквизиции возникли в Испании в 1542 году, когда папа Павел III учредил конгрегацию — своего рода генеральное инквизиторство для всего христианского мира. Для успокоения испанского общественного мнения папа выпустил в 1548 году специальное послание, в котором объявлялось, что конгрегация нисколько не будет нарушать независимости испанской инквизиции. Это послание папы нередко служило могучим оружием в руках инквизиции, когда возникала необходимость отразить попытки поставить Мадрид в подчинение Риму. Тем не менее курия не считала свое дело проигранным, и тот же Павел III в 1549 году говорил о гегемонии папы в инквизиционных делах и о праве продажи индульгенций. Мало того, он и вслед за ним Юлий III заявляли, что папские охранительные грамоты освобождают не только совесть, но и тело преступника, а потому никакие духовные или светские суды не могут привлечь к ответственности того, кто владеет индульгенцией.
В царствование Филиппа II конфликт между курией и инквизицией продолжался с той же остротой. В 1568 году Филипп жаловался своему послу Хуану Суньиге на то, что в Рим подаются апелляции не только на дела, касающиеся вероисповедных вопросов, но и всякие другие. Суньига разговаривал на этот счет с папой Пием V, но ничего не добился. Точно так же получил отказ аббат Брисеньо, отправленный в 1580 году к Григорию XIII с просьбой не давать в Риме убежище еретикам, бежавшим от инквизиции. Хуже того, курия как ни в чем не бывало продавала этим еретикам индульгенции. С другой стороны, инквизиция почти перестала с ними считаться. Типичная история произошла в 1591 году в Толедо. Здесь на аутодафе предстали 24 человека, обвинявшиеся в исполнении иудейских обрядов, и один из них, Франсиско де Вега, предъявил охранную грамоту курии, выданную ему, его матери и сестре. Но инквизиция эту индульгенцию проигнорировала, и де Вега был наказан наравне с прочими обвиняемыми.