Со смертью Фердинанда, при номинальном правлении больной Хуаны Безумной и несовершеннолетии Карла V, когда во главе государства находился великий инквизитор Хименес, контроль светской власти над деятельностью инквизиции заметно уменьшился. Не только служители трибуналов, но и приемщики конфискованных ценностей, считавшиеся светскими чиновниками и обязанные отчитываться перед королем, стали назначаться исключительно великим инквизитором либо Супремой. Например, 11 марта 1517 года Хименес пишет толедскому приемщику конфиската, чтобы он ввиду большого количества работы нашел помощника и отправил к Супреме для утверждения его в этом звании. Когда император Карл V, будучи в Нидерландах, собирался в путь, чтобы занять испанский престол, он намеревался реорганизовать инквизицию, о которой его советники, нередко новообращенные, отзывались крайне отрицательно. Но Хименес узнал об этом и убедил совет Кастилии написать Карлу, что мир и спокойствие страны, а также прочность королевской власти могут быть гарантированы лишь в том случае, если испанский король будет во всем поддерживать инквизицию. На Карла, по-видимому, это произвело сильное впечатление, и он даже заявил, что готов исключить из своей свиты всех, в чьих жилах течет еврейская кровь. Желая доказать, что его слова серьезны, он отправил Супреме список своих приближенных с просьбой сделать надлежащее расследование об их происхождении. Вскоре, однако, до Хименеса опять дошли тревожные вести — на этот раз о том, что Карл собирается отменить правило, согласно которому имена свидетелей должны держаться в строгой тайне. Это подрывало сам фундамент инквизиции, и Хименес отправил Карлу письмо, в котором, в частности, писал, что Фердинанд и Изабелла в свое время отвергли 1200000 дукатов, предложенные им в обмен на публикацию свидетельских имен, и Карл оставил свою идею.
Прибыв в Испанию и наслушавшись жалоб на пристрастность и жестокость инквизиционных трибуналов, Карл созвал комиссию из теологов, дабы она установила, насколько эти жалобы справедливы. Комиссия собрала огромный материал, в общем крайне неблагоприятный для инквизиции, и дело шло к тому, что она подвергнется значительным изменениям. В последний момент, однако, Карл стал колебаться и отложил реформирование инквизиции на неопределенное время, хотя и клялся перед кортесами это сделать. Но клятва эта была совершенно неискренней, так как вслед за ней он поручил своему посланнику в Риме графу Сифуэнтесу получить от папы разрешение на ее несоблюдение. Единственное, на чем он настоял в смысле ограничения прав инквизиции, — чтобы при всех назначениях испрашивали предварительно согласие короля, но это не всегда соблюдалось.
В 1523 году Карл опубликовал эдикт, коим запретил государственным и общественным учреждениям издавать какие-либо законы, ограничивающие деятельность инквизиции; уже существовавшие таковые законы отныне объявлялись не имеющими силы. Под охраной этого эдикта инквизиция не подчинялась даже простым полицейско-санитарным распоряжениям. В том же 1523 году Карл разрешил избирать инквизиторов на общественные должности. Последние часто распределялись по жребию, и до этого в жеребьевке инквизиторы не участвовали, так как народ — поскольку они находились вне власти обычного суда — опасался с их стороны чрезмерных злоупотреблений. Не осталась без внимания Карла и прислуга инквизиционных трибуналов, на которую он распространил привилегию неподсудности, доступную прежде только инквизиторам и штатным осведомителям.