Вскоре после учреждения опричнины начались массовые казни аристократии. При этом истреблялись родственники казнимых, включая жён и детей, а также их слуги.
22 марта 1568 года митрополит Филипп (из рода дворян Колычёвых) в Успенском соборе публично осудил злодеяния опричнины и отказал царю в благословении. Опричники немедленно схватили бояр митрополита и забили их насмерть железными палицами. Царь казнил нескольких видных членов Боярской Думы и около тысячи их слуг, дворовых людей, крестьян или родственников. А потом, по его приказу, церковный собор, выслуживающийся перед государем, низложил митрополита Филиппа и сослал в Отроч монастырь под Тверью, где он вскоре был задушен Малютой Скуратовым по велению царя. Многие служилые люди, попавшие в опалу, были переселены в Казанский край, а их имения отошли к опричникам.
В 1569 году Иван IV приказал своему двоюродному брату князю Владимиру Андреевичу вместе с его женой и дочерью принять яд; одновременно опричниками были убиты заточённая в монастырь мать князя и ещё 12 монахинь.
В 1569 году царь получил долгожданный донос на новгородцев, обвинявший их в измене. И опричное войско во главе с неистовым царем выступило в поход. Это нашествие государя завоёванной его предками Московии на свои же города было пострашнее Батыева. По дороге были разгромлены Клин, Тверь, Верхний Волочёк и Торжок, перебиты тысячи их жителей. В январе 1570 года начался погром Новгорода, который продолжался более месяца и в ходе которого было убито от десяти до пятнадцати тысяч человек. В деревнях Новгородской земли зверствовали шайки опричников, убивавшие жителей, опустошавшие помещичьи усадьбы. В Новгороде опричники обливали жителей горючей смесью и поджигали, сбрасывали в проруби Волхова. Вырезались и насиловались женщины, уничтожались дети и духовенство, всё их имущество было отнято.
Опричник-немец Генрих Штаден с удовольствием вспоминал, что вернулся из Новгорода «с 49 лошадьми, из них 22 были запряжены в сани, нагруженные всяким добром» (а ведь он был рядовым членом опричного войска!). Современный историк Р.Г. Скрынников так описывает новгородский погром. Опричники «произвели форменное нападение на город… Они разграбили новгородский торг и поделили самое ценное из награбленного между собой. Простые товары, такие, как сало, воск, лён, они сваливали в больше кучи и сжигали. В дни погрома были уничтожены большие запасы товаров, предназначенных для торговли с Западом. Ограблению подверглись не только торги, но и дома посадских людей… Горожан, которые пытались противиться, убивали на месте. С особой жестокостью царские слуги преследовали бедноту. Вследствие голода в Новгороде собралось множество нищих. В сильные морозы царь велел выкинуть их всех за ворота города. Большая часть этих людей погибла от холода и голода». После разгрома гордый Новгород уже не смог оправиться и превратился в небольшой захолустный уездный городок, утратив значение второго города Руси.
А 15 июля 1570 года в центре Москвы состоялись массовые публичные казни, в ходе которых было зверски замучено более ста человек, обвинённых в государственной измене и других преступлениях (которых они не совершали). В центре Москвы, при массовом скоплении народа, были поставлены виселицы, разложены орудия пытки: печи, сковороды, иглы, котлы, кнуты, железные когти. Были замучены и убиты почти все ключевые деятели центрального аппарата московской бюрократии – дьяки к подьячие. Перед смертью людей зверски пытали: резали на куски, варили в котлах, сажали на кол, вспарывали животы, сдирали кожу, отрезали языки и носы, выкалывали глаза… Роли палачей лично исполняли сам царь, его сын Иван Иванович, опричники, бояре и воеводы (многие из которых вскоре тоже сложили свои головы на плахе или колу). Государь дал волю своей богатейшей палаческой фантазии. Так, дьяка Фуникова не торопясь, поочередно обливали то кипятком, то холодной водой. Затем жён и дочерей казнённых «просто» и без затей утопили в реке рядом с Красной площадью.
Вскоре Иван IV (в целях профилактики) казнил вождей опричнины: князя Вяземского, князя Черкасского, Грязного, Алексея Басманова.
В 1571 году на опустошённую и обескровленную террором страну обрушились: эпидемия чумы, голод и нашествие крымского хана Девлет-Гирея. Опричное войско разбежалось при приближении врага: воевать со «своим» мирным населением было куда проще, привычнее, выгоднее, приятнее и безопаснее, чем с воинственными татарами. По словам Л.Н. Гумилёва: «Убийцы безоружных, они оказались неспособными сражаться с вооружённым и сильным врагом». Многочисленные перебежчики из Московии, имевшие немалые претензии и счёты к царю, помогали татарам в их продвижении, показывая лучшие пути и броды. Хан подошел к Москве и сжёг город, а на обратном пути разорил ещё сорок городов и увёл десятки тысяч пленных. Современники событий и ближайшие потомки считали произошедшее Божьей карой за злодейства опричников.