Из-за этого не в лучшую сторону изменилась ситуация во все еще формально зависимой от Рима стране, чего Траян не мог потерпеть. Какое-то время принцепс вел переговоры, но Хосрой не уступил. Он, очевидно, был убежден в том, что шестидесятилетний правитель не решится на войну. Однако в октябре 113 г.н.э. он выехал из Италии, одновременно на Восток вышло подкрепление из дунайской армии; в общей сложности для похода против парфян было сконцентрировано одиннадцать легионов.
7 января 114 г.н.э. Траян прибыл в Антиохию. С его появлением быстро стабилизировалась обстановка в пограничном пространстве, где под впечатлением парфянских наступлений начались беспорядки. Через Самосату в верхнем течении Евфрата принцепс сначала отправился в Саталу в Малой Армении, место сбора северной римской группы войск. В Элегее, восточнее Саталы, перед Траяном предстал Партамазирид и демонстративно сложил свою корону, безусловно в надежде, что этим жестом он завоюет признание римлян. Однако Траян не надел снова на него корону, и Партамазирид после попытки к бегству был казнен.
Быстро и без достойного упоминания сопротивления после этого было занято все армянское нагорье, но дипломатическая деятельность Траяна распространилась далеко на север. На Кавказе он завязал контакты с царями Колхиды, иверами и албанцами и обеспечил римское влияние в восточном районе Черного моря. Под напором решительных римских наступлений парфянское владычество на юго-востоке Армении рухнуло. Шаг за шагом были заняты земли Атропатены и Гиркании на юге Каспийского моря, и, как результат первого года войны, осенью 114 г.н.э. Великая Армения, расположенная восточнее Евфрата Малая Армения и часть Каппадокии были объединены в римскую провинцию Армения. Теперь Траян считал себя в праве принять славное имя лучшего принцепса.
Течение военных операций в 115 г.н.э. известно только в общих чертах. Очевидно, теперь верхняя Месопотамия стала целью быстро продвигающейся римской армии. После того, как были заняты важные города Синтара и Низибис, в конце 115 г.н.э. Месопотамия была объявлена римской провинцией, а 20 февраля 116 г.н.э. Траян принял победное имя Парфянский.
Однако уже зима 115—116 гг. н.э. приняла первую катастрофу. Когда Траян был в Антиохии, в городе произошло сильное землетрясение. Принцепс едва спасся и несколько дней вынужден был провести под открытым небом на ипподроме в Антиохии. Тяжелые разрушения на этой большой тыловой базе римской армии затруднили дальнейшие войсковые передвижения. Однако весной 116 г.н.э. наступления возобновились, их целью на этот раз стала Южная Месопотамия. И снова были одержаны поразительные успехи; это случилось прежде всего потому, что Хосрою помешали оказать сопротивление восстания и внутренние раздоры, города и военачальники были предоставлены самим себе и, как правило, терпели поражения.
Таким образом, Траян смог продвинуться вдоль Тигра на юг, занять Ассур, у Описа пересечь реку и занять Вавилон. Одновременно корабли евфратской армии на катках были транспортированы по суше к Тигру. Друг за другом в руки Траяна попали Селевкия и парфянская столица Ктесифон. Правда, Хосрою удалось бежать, однако дочь парфянского царя была взята в плен, и даже трон Арсакидов захватили в качестве трофея. Казалось, что падение власти Хосроя было вопросом недель; уже в районе Селевкии и Ктесифона была создана римская провинция Ассирия.
Однако Траян продвигался дальше. Он направился вниз по течению к Персидскому заливу. Было оккупировано Мезенское царство в области устья Евфрата, самого принцепса приветливо встретили в портовом городе Хараксе. Он вышел в море, и когда увидел плывущий в Индию корабль, воздал хвалу Александру Великому и сказал: «Если бы я был молодым, я вне сомнений отправился бы в Индию». Могло показаться, что это был звездный час всей его жизни, однако все достижения были уже давно под вопросом.
Еще с 115 г.н.э. в тылу римского фронта начались иудейские восстания, сначала единичные, но отличающиеся безжалостным фанатизмом религиозных войн. В конце концов восстание охватило большое пространство от Киренаики до Кипра. Евреи вырезали своих нееврейских соседей. Саламин на Кипре был разрушен, в Александрии греки в своих кварталах отчаянно сражались за жизнь. В 116 г.н.э. восстание охватило и другие районы. В Северной Месопотамии парфяне и евреи раздували пламя восстания. Римское господство пало, даже древний греческий город Селевкия отпал от Рима.