Доменико Скарлатти родился 26 октября 1685 года в Неаполе в музыкальной семье крупнейшего итальянского оперного композитора того времени Алессандро Скарлатти. С юности проявил выдающиеся музыкальные способности, занимаясь первоначально под руководством отца. Вероятно, еще в Неаполе испытал на себе воздействие ранних клавирных произведений Б. Марчелло и Ф. Дуранте. Музыкальное развитие Доменико было настолько быстрым, что с 1701 года он стал композитором и органистом неаполитанской капеллы, а это означает, что он уже уверенно сочинял музыку и был превосходным исполнителем. В 1705 году отец, однако, отправил его в Венецию, полагая, что это будет полезнее для развития его таланта. Там молодой музыкант смог еще расширить свой кругозор. Он завершил музыкальное образование, занимаясь с капельмейстером, органистом и клавесинистом Ф. Гаспарини, даже, возможно, сотрудничал с ним в подготовке методического пособия «L'Armonico Pratico al Cimbalo». В Венеции Скарлатти хорошо познакомился с музыкой Вивальди в его собственном исполнении. Сам он уже поражал опытных музыкантов блестящей виртуозной игрой на клавесине. В 1708 году Скарлатти перебрался в Рим, где, пользуясь покровительством кардинала Оттобони, не только нашел для себя избранную музыкальную среду (Гендель, Корелли, Б. Паскуини), но и посещал собрания Аркадской академии, встречался с поэтами и просвещенными любителями искусства, состязался как исполнитель с Генделем. Для домашнего театра польской королевы-изгнанницы Марии Казимиры, проживавшей в Риме, Скарлатти создал ряд опер. С 1713 года он стал помощником капельмейстера, с 1714 — капельмейстером в соборе св. Петра, следовательно, музыкальный авторитет его был очень высок в глазах Ватикана. Сочинял он тогда с быстротой и легкостью: писал оперы, духовные сочинения, кантаты.
Казалось бы, все для Доменико Скарлатти было открыто и доступно в художественной жизни Италии; имя прославленного отца сразу сделало его своим в кругах сильнейших музыкантов; как композитор и исполнитель он пользовался всеобщим признанием. И со всем этим он порвал в 1719 году, круто изменив свой жизненный путь к тридцати пяти годам. Он оставил службу в Ватикане и уехал из Италии. Осенью 1720 года Скарлатти появился в Португалии. При дворе в Лисабоне он стал учителем инфанты Марии Барбары: обучал ее игре на клавесине. После активной деятельности исполнителя и композитора, после многих лет общения с выдающимися музыкантами он замкнулся в поневоле узком придворно-домашнем кругу, постепенно сосредоточился на сочинении музыки для клавесина — в большой мере с педагогическими целями. Трудно предположить, что такой переворот вызван простой случайностью или соображениями материально-карьерного свойства. Скарлатти как раз все имел в Италии — и от всего отказался, покинув свою страну. Быть может, у него были сугубо личные причины для этого. Или он испытывал какое-либо творческое неудовлетворение? Из четырнадцати его опер почти все партитуры утрачены. Быть может, он мало ими дорожил? Все остальное, что он сочинял, тоже не оставило большого следа не только в истории, но и в сознании современников. И лишь его клавирная музыка, созданная в зрелом возрасте, выявила его творческое лицо и определила его подлинное место в развитии музыкального искусства. Он наконец нашел себя как композитор-исполнитель.
Так или иначе Доменико Скарлатти покинул Италию. В 1724 году он на время приезжал туда, чтобы повидаться с отцом незадолго до его кончины. Но тут же вернулся в Лисабон к своей придворной должности. В 1729 году его ученица вступила в брак с наследником испанского престола. Ее свита последовала за ней в Испанию — и Скарлатти в том числе. Сначала он находился в Севилье, а когда Мария Барбара стала испанской королевой, естественно, должен был жить в Мадриде, где и прошли все его остальные годы. Он продолжал служить при дворе как клавесинист и капельмейстер королевы, участвовал в придворном музицировании, сочинял для своей ученицы (и не только для нее) клавирные пьесы. Они распространялись главным образом в рукописях. При жизни композитора был издан лишь один сборник из тридцати сонат (под названием «Упражнения для клавичембало», 1738) и двенадцать произведений опубликованы ирландским органистом Т. Розенгрейвом, который встречался со Скарлатти еще в Венеции. Несмотря на обстоятельные современные исследования, подробности жизни Скарлатти в Испании остаются неясными. Его обязанности, самая среда, в которой он главным образом вращался, не способствовали гласности в освещении его творчества или исполнительских успехов. Однако его музыка свидетельствует по крайней мере о самом важном: он никогда душевно не замыкался в узкой жизненной среде и был необычайно отзывчив ко всему, что мог слышать в быту широких слоев народа, на улицах, во время празднеств, гуляний, плясок, что мог наблюдать в простой повседневности. Придворный музыкант оставался демократичным по духу художником. Скончался Доменико Скарлатти в Мадриде 23 июля 1757 года, оставив большое рукописное наследие.