Фридрих I покинул Италию, но в 1158 г. начал новый поход. Теперь у него было два врага – города-коммуны и папа, недовольный тем, что в нарушение Вормсского конкордата назначение епископов вновь перешло в руки императора. Подойдя с войском к Милану, который продолжал упорствовать в своем неповиновении опираясь на поддержку других городов-коммун, император еще раз выдвинул свои требования: восстановление регалий, утверждение избранных коммуной консулов и уплата дани в 9 тыс. марок серебром. Новым шагом Фридриха I стал созыв в том же году Ронкальского сейма – совета из представителей ломбардских городов и феодальной знати, многие из которой были его вассалами; на этот сейм он пригласил также четырех известных юристов из Болоньи. Совет поддержал мнение знатоков права, ссылавшихся на Кодекс Юстиниана, о правомочности претензий императора на регалии и верховную судебную власть, которые тот предъявил городам-коммунам. Большинство ломбардских коммун отказалось подчиниться решению сейма. В ответ первый же город, оказавший сопротивление (им стала героически защищавшаяся Кремона), по приказу императора был безжалостно разрушен. Столь же решительно и жестоко Фридрих I действовал во время нового похода в 1161–1162 гг., когда, опустошив сельскую местность вокруг Милана, начал летом 1161 г. осаду города. Весной следующего года после многомесячной осады и наступившего голода магистраты были вынуждены сдать Милан императору. Фридрих I приказал жителям покинуть город, а солдатам разрешил разграбить их дома и сжечь. Милан был почти полностью разрушен.
Политика императора, силой и жестокостью добивавшегося покорности от городских коммун, подтолкнула большинство из них к заключению союза с папой Александром III. Опираясь на поддержку папы и помощь ряда городов Ломбардии, Милан в течение трех лет сумел отстроить стены и в 1165 г. вошел в оборонительный союз с Венецией, Вероной, Падуей и Виченцей, образовавших Веронскую лигу. В ответ на эти действия император предпринял в 1166 г. очередной поход в Италию, но начавшаяся в его войске эпидемия вынудила его вернуться в Германию. Тем временем итальянские города, оставив распри, стали активно объединять усилия по укреплению своей военной мощи: в 1167 г. Бергамо, Мантуя, Бреша, Феррара и Кремона создали еще одну лигу, которая в том же году соединилась с Веронской лигой. Так возникла Ломбардская лига – мощный союз городов-коммун, которым оказывали поддержку не только папа, но и Сицилийское королевство. На средства лиги был полностью отстроен Милан и возведена близ него стратегически важная крепость, названная в честь папы Александра III Алессандрией. К 1174 г., когда Фридрих I начал новый поход в Италию, Ломбардская лига, которая все эти годы активно готовилась к решительной борьбе с императором, включала уже 37 городских коммун Северной и Центральной Италии.
Весной 1175 г. Фридрих I после неудавшегося штурма Алессандрии начал осаду крепости. Войско Ломбардской лиги в свою очередь окружило отряды императора. Полной победы, однако, тогда не удалось добиться ни одной из сторон, но через год, 29 мая 1176 г., в исторической битве при Леньяно император потерпел решительное поражение от объединенных сил городских ополчений (они состояли преимущественно из рыцарей и пополанов Милана и Бреши), которые лига выдвинула против профессионального войска Фридриха I. Император во время сражения был сбит с лошади и исчез в суматохе, оставив на поле боя свой меч и знамя, а его рыцари в панике разбежались. Одержав столь убедительную решающую победу над Фридрихом I, итальянские города-коммуны отстояли свою независимость. Выиграло и папство, поскольку после битвы при Леньяно многие вассалы императора перешли на сторону папы. Фридрих I не решился на новый поход в Италию. В 1177 г. он подписал соглашение, в котором признал верховную власть папы и отказался от всех преимуществ, завоеванных в предыдущих походах. В последующие годы шли длительные переговоры об условиях мира, который был заключен в Констанце в 1183 г.